Кріопірин-асоційований періодичний синдром

Кріопірин-асоційований періодичний синдром – це група спадкових захворювань, причиною яких є генетична мутація, що веде до гіперпродукції інтерлейкіну-1В. Клінічна картина характеризується рецидивною лихоманкою, поліморфними шкірними висипаннями, артралгіями, а в ряді випадків – нейросенсорною приглухуватістю, амілоїдозом та нирковою недостатністю. Діагноз встановлюється на підставі діагностичних критеріїв та виявлення генетичної мутації. Специфічною терапією є застосування антагоністів рецепторів інтерлейкіну-1.

Кріопірин-асоційований періодичний синдром (КАПС, CAPS, кріопіринопатії) включає кілька захворювань, з яких першою в 1940 році була зареєстрована сімейна холодова кропив’янка. Загальна поширеність CAPS становить 1-3 на 1 000 000 осіб, проте через гіподіагностику справжні епідеміологічні дані залишаються невідомими. Згідно з регістром EUROFEVER, у світі зареєстровано 150 хворих. Дебют захворювання може змінюватись від самого народження до старшого дитячого віку.

Безпосередньою причиною виникнення кріопірин-асоційованого періодичного синдрому є мутація гена NLRP3 (CIAS1), який кодує синтез кріопірину – NOD-подібного рецептора, що запускає запальну реакцію. Ген знаходиться на довгому плечі 1 пари хромосом (1q44) і експресується на лейкоцитах і клітинах хрящової тканини. За допомогою генетичних досліджень було виявлено, що до розвитку CAPS можуть наводити 111 різних мутацій гена NLRP3.

Якщо один із батьків носить мутантну копію гена, ризик її передачі дитині становить 50%. Проте, відомі випадки соматичного мозаїцизму, тобто. розвитку захворювання у дітей, чиї батьки не мають мутантний ген. Приблизно у третини пацієнтів під час обстеження не виявляється мутації. Провокуючим фактором, що викликає напад, є низька температура навколишнього середовища (при сімейному холодовому аутозапальному синдромі). В інших форм CAPS відсутні чіткі тригери.

Кріопірин виступає одним із ключових компонентів інфламасоми в макрофагах і нейтрофілах – білкового комплексу, що бере участь у запальній реакції як відповіді на проникнення чужорідних мікроорганізмів. Відбувається це шляхом взаємодії кріопірину з апоптоз-асоційованим регуляторним білком (ASC) та прокаспазою-1, у результаті починає синтезуватися основний медіатор запалення інтерлейкін-1В.

Розвиток клінічної картини при CAPS обумовлено тим, що внаслідок генетичної мутації відбувається надмірна продукція кріопірину, а, отже, і інтерлейкіну-1В, що викликає виражений запальний процес, навіть за відсутності інфекційного агента (аутозапалення).

Існують такі форми кріопірин-асоційованих періодичних синдромів, які по суті є клінічними варіантами одного захворювання:

• Сімейний холодовий аутозапальний синдром (FCAS): характеризується найлегшим перебігом серед інших CAPS. Протікає з епізодами лихоманки та шкірними висипаннями на кшталт кропив’янки, артралгіями.
• Синдром Макла-Уеллса (MWS): по клінічній картині цей синдром схожий з FCAS, відрізняється більш важким перебігом.
• Хронічний неврологічний дитячий шкірно-артикулярний синдром/дитяче мультисистемне запальне захворювання (синдром CINCANOMID)): найбільш важка форма CAPS з несприятливим прогнозом та високою летальністю.

Сімейний холодовий аутозапальний синдром

Клінічна картина може значно відрізнятися за різних форм кріопірин-асоційованого періодичного синдрому. Маніфестація FCAS у більшості випадків відбувається у перші 6 місяців життя. Характерні провоковані впливом холоду напади підвищення температури, уртикароподібні висипання та артралгії. Гарячка не досягає високих значень. Збільшуються лімфатичні вузли. Із загальних симптомів можуть бути сонливість, пітливість, головний біль. Епізоди виникають приблизно через 1-2 години після переохолодження та припиняються через добу.

Синдром Макла-Уеллса

Синдром Макла-Уеллса частіше має пізній дебют. Маніфестація відбувається у дитячому, котрий іноді у дорослому віці. Шкірний висип, що з’являється, поширюється по всьому тілу, не супроводжується свербінням, розміри висипань варіюють від дрібноточкових до великих (5-6 см). Поразка суглобів протікає на кшталт поліартриту, пацієнти відчувають біль, утруднення рухів у суглобах.

Однак зміни частіше повністю оборотні, через деякий час рухливість суглобів відновлюється. У багатьох пацієнтів розвивається кон’юнктивіт, що супроводжується почервонінням очей, сльозотечею, підвищеною світлочутливістю. Іноді виникають увеїт, іридоцикліт, що спричиняють порушення зору.

Синдром CINCA/NOMID

Найбільш важким та несприятливим перебігом серед усіх CAPS відрізняється синдром CINCA/NOMID, що часто виявляється вже від народження. Близько третини пацієнтів народжуються із низькою масою тіла, з ознаками недоношеності. Характерні затримка зростання та фізичного розвитку. “Класичні” для CAPS симптоми мають більш виражений характер – висока лихоманка, генералізовані шкірні висипання, гіпертрофічна артропатія з деформацією суглобів та формуванням контрактур. Найчастіше страждають колінний суглоб, суглоби кистей рук та стоп.

Поразка кісткової тканини часто зустрічається при синдромі CINCA/NOMID. В її основі лежить порушення формування та зростання хрящової тканини, а саме, прискорене зростання в зонах метафізів та епіфізів трубчастих кісток, передчасна осифікація ядер окостеніння, розростання хряща. Через це змінюються риси обличчя – лобові бугри, що виступають, сідлоподібна деформація носа.

При синдромі CINCA/NOMID до патологічного процесу залучається центральна нервова система – виникає асептичний менінгіт (до 90% випадків), підвищення внутрішньочерепного тиску. При цьому пацієнти починають відчувати сильний головний біль, надмірну нервово-психічну збудливість, блювання, що не припиняється.

Наявність та вираженість ускладнень залежить від форми CAPS. Найменшою частотою несприятливих наслідків характеризується FCAS, ризик амілоїдозу становить 2-4%. У 50-70% хворих із синдромом Макла-Уеллса вже в підлітковому віці виникає погіршення слуху (нейросенсорна приглухуватість). АА-амілоїдоз нирок, що призводить до хронічної ниркової недостатності, розвивається у 20-40% хворих.

Найбільшу частоту ускладнень має синдром CINCA/NOMID. До них відносяться інвалідизуюча деформація суглобів та ерозія кісток, набряк та атрофія зорового нерва (80% пацієнтів), що призводить до втрати зору (50% випадків). Нейросенсорна приглухуватість зустрічається у 75% хворих. Внаслідок атрофії кори мозку розвивається розумова відсталість. Підвищена ВЧД, вентрикуломегалія та гідроцефалія можуть спровокувати виникнення епілептичних нападів. Амілоїдоз до 20 років життя мають близько 20%.

Зважаючи на широке розмаїття клінічних проявів та велику кількість ускладнень у процес курації хворих з кріопірин-асоційованими періодичними синдромами повинні бути залучені лікарі різних спеціальностей – педіатри, дитячі неврологи, офтальмологи тощо. При огляді звертається увага наявність шкірних висипань, кісткових і суглобних деформацій, відставання у фізичному розвитку. Уточнюється, чи передувало появі симптомів переохолодження (у разі підозри FCAS).

На слизовій порожнині рота можуть виявлятися ерозії та виразки при CINCA/NOMID. При пальпації виявляється збільшення лімфатичних вузлів. В рамках офтальмологічного огляду обов’язковим є дослідження очного дна (офтальмоскопія) для оцінки стану диска зорового нерва. Для уточнення діагнозу призначається додаткове обстеження, що включає:

• Аналіз крові. У клінічному аналізі крові відзначається збільшення ШОЕ та лейкоцитів. У ВАК виявляється висока концентрація С-реактивного білка та інших острофазових білків (феритин, фібриноген). Усі маркери запалення при FCAS підвищені лише під час нападу, у міжприступний період вони перебувають у нормі, при MWS і CINCA/NOMID можуть зберігатися поза нападу. При амілоїдозі обов’язково визначається рівень креатиніну та проводиться підрахунок швидкості клубочкової фільтрації (СКФ).
• Загальний аналіз сечі. У разі розвитку нефротичного синдрому у сечі виявляється велика кількість білка. При тяжкому ураженні нирок в осаді сечі виявляються гіалінові та зернисті циліндри.
• Рентген. При рентгенографії суглобів відзначаються потовщення у зоні епіфізів та діафізів трубчастих кісток, ділянки ерозій.
• МРТ. На МРТ мозку виявляється запалення мозкових оболонок, церебральна атрофія, розширення шлуночків.
• Генетичні дослідження. Основний метод діагностики CAPS – молекулярно-генетичне дослідження, у якому виявляється мутація NLRP3. Варто зазначити, що у 30% хворих на CAPS не вдається виявити мутацію.
• Біопсія нирки. Для підтвердження наявності амілоїдозу виконується гістологічне дослідження біоптату нирок, при якому виявляються амілоїдні відкладення тканини нирок.

Диференційна діагностика

У разі відсутності генетичної мутації діагноз кріопірин-асоційованого періодичного синдрому встановлюється за наявністю діагностичних критеріїв. Виражений суглобовий синдром може вимагати виключити ревматологічні захворювання (ювенільний ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит та ін.). Для цього визначається титр аутоантитіл (антитіла до ЦЦП, АНА, АНЦА). У деяких ситуаціях може знадобитися провести диференціальну діагностику з періодичною хворобою та синдромом TRAPS.

Консервативна терапія

Лікування будь-якої форми CAPS повинно проводитись в умовах стаціонару під наглядом лікарів. Застосовуються такі види терапії:

• Інгібітори ІЛ-1. З метою на ключову ланку патогенезу (аутозапалення) застосовуються генно-інженерні біологічні препарати (моноклональні антитіла, рекомбінантні гібридні білки) – антагоністи рецептора ИЛ-1. Основним побічним ефектом даних ЛЗ є підвищення ризику виникнення інфекцій верхніх дихальних шляхів, що може вимагати підключення антибактеріальних препаратів.
• НПЗЗ. Для усунення лихоманки та боротьби з артралгіями використовуються нестероїдні протизапальні засоби.
• Глюкокортикоїди. При вираженому больовому синдромі та сильному запаленні у суглобах можуть бути застосовані глюкокортикоїди.
• Гемодіаліз. Розвиток ниркової недостатності при АА-амілоїдозі потребує екстракорпоральної детоксикації у вигляді сеансів гемодіалізу.

Хірургічне лікування

Альтернативою довічним сеансам гемодіалізу є трансплантація нирки від донора, сумісного за HLA-системою. Хворим на нейросенсорну приглухуватість може бути проведена кохлеарна імплантація. Тяжка артропатія вимагає виконання ендопротезування суглобів.

Найбільш легкою формою CAPS, що має сприятливий прогноз є FCAS. Поза нападами пацієнтів нічого не турбує, а призначення патогенетичної терапії дозволяє повернутися до повноцінного життя. Найважчий прогноз має MWS – глухота (50%) та амілоїдоз (20%). Найважчий варіант – CINCA/NOMID, що протікає з незворотними органними змінами (сліпота, артропатія, що деформує, амілоїдоз) і має 20% летальність у підлітковому віці. Методів первинної профілактики CAPS не розроблено.