Лейциноз

Лейциноз – спадкова хвороба, в основі якої лежить дефіцит дегідрогеназу кетокислот з розгалуженим ланцюгом, а також порушення метаболізму амінокислот лейцину, ізолейцину та валіну. Виявляється патологічною слабкістю, тихим плачем, блюванням, м’язовими посмикуваннями, характерним «кленовим» запахом сечі, затримкою психомоторного розвитку. При кризі виникають порушення дихання та кровообігу, втрата свідомості. Діагностика включає аналіз на амінокислоти та похідні (кров, сеча), молекулярно-генетичне дослідження та скринінгові проби сечі. Для лікування використовується дієта з протеїновими сумішами, що звільнені від розгалужено-ланцюжкових амінокислот (BCAA).

Синоніми лейцинозу – хвороба розгалужених кислот, розгалуженоланцюжкова кетонурія, коротколанцюжкова кетоацидурія, хвороба сечі із запахом кленового сиропу, хвороба кленового сиропу. Походження синонімічних назв пов’язане з історією дослідження цієї патології. На початку 1954 року австрійсько-американський дитячий невролог Дж. Х. Менкес вперше описав захворювання, при якому у хворих визначався специфічний запах сечі, схожий на запах деревного сиропу та паленого цукру. Ще одна, менш поширена назва синдром Менкеса. Хвороба віднесена до категорії рідкісних (орфанних, “сирітських”) патологій. Діагностується із частотою 1 випадок на 120-300 тисяч новонароджених.

Розвиток хвороби обумовлений наявністю пари мутаційних генів, що кодують виробництво дегідрогенази розгалужених альфа-кетокислот. При недостатності цього ферменту порушується процес катаболічного розпаду лейцину, алоізолейцину, ізолейцину, валіну. Структура дегідрогенази представлена ​​чотирма білковими сполуками: Е3, Е2, альфа-субодиниця Е1, бета-субодиниця Е1. Виявлено локалізація генів, відповідальних за синтез компонентів ензимних комплексів: a-субодиницю протеїну E1 кодує ген BCKDHA на 19 хромосомі, b-субодиницю E1 – ген BCKDHB на 6 хромосомі, Е2-протеїн – ген DBT на 1 хромосомі, проте 7 хромосомі. Спадкова передача відбувається аутосомно-рецесивно, захворювання проявляється у дитини, яка отримала пару мутантних генів однієї локалізації. При передачі мутації тільки від одного з батьків симптоматика відсутня, тому що домінантний ген забезпечує організм необхідною кількістю ферменту.

В основі захворювання лежить генетична недостатність дегідрогеназу кетокислот, що мають бічні ланцюги. У рідинах організму накопичуються розгалужено-ланцюгові амінокислоти та їх похідні: 2-кетоізокапронова, 2-кето-3-метилвалеріанова та 2-кетоізвалеріанова кислоти. Надлишок лейцину та його метаболітів має нейротоксичну дію. При цьому виникає дефіцит інших амінокислот, таких як аланін, гліцин, глутамін, тирозин, триптофан. Порушується їхній транспорт усередині клітин, формуються розлади нейромедіаторної передачі. Розвивається кетоацидоз, гіпоглікемія на фоні зниження глюконеогенезу, гіпонатріємія, гіперамоніємія, пригнічуються процеси окисного фосфорилювання.

При формі лейцинозу, викликаної деструкцією протеїну E3, більш складний патогенез. Ця субодиниця є компонентом кількох ферментних комплексів, які беруть участь у метаболізмі пірувату та здійсненні циклу Кребса. В результаті структурного та функціонального дефекту цих комплексів змінюється енергетичний обмін клітин, виникає лактатацидоз.

На початкових етапах дослідження лейциноз описувався як швидко прогресуюче, що розвивається з перших днів життя і неминуче призводить до смерті захворювання. Пізніше було встановлено, що є кілька різновидів патології з різним часом дебюту, течією та прогнозом. В даний час виділяють п’ять форм лейцинозу:

• Гостра. Також називається класичною. Виявляється від народження, симптоми наростають стрімко навіть за своєчасного лікування. Активність ензиму не перевищує 2% від норми.
• Проміжний. Нерідко дебютує у ранньому та дошкільному дитинстві. Має нападоподібну течію, провідним симптомом є атаксія. Напади провокуються гострими захворюваннями, стресом, відхиленням від дієти. Фермент виконує своїх функцій на 3-30%.
• Інтермітує. Інші назви – перемежується, переривається. Зазвичай діагностується віком 5-24 місяців. Приступи протікають гостро із судомами, дегідратацією, атаксією. За відсутності невідкладної допомоги виникає кома. Ферментативна активність коливається від 5% до 20%.
• Тіамінзалежна. Розвивається у неонатальному періоді. За характером течії може нагадувати проміжну або інтермітує форми. У ремісії ознак хвороби відсутні. Ензим активний на 30–40%.
• E3-дефіцитна. Визначається у немовлят із 2 місяця життя. Супроводжується лактатацидозом, порушенням енергетичного обміну. Належить до групи мітохондріальних патологій.

У дітей із класичною формою захворювання симптоматика з’являється у перший тиждень життя. Початок завжди гострий. Дебют лейцинозу характеризується різким погіршенням загального стану новонародженого – розвитком генералізованих судом, патологічної збудливості, гіпертонії м’язів, невгамовного блювання, зневоднення. Дитина кричить, відмовляється їсти. Стан збудженості змінюється патологічною млявістю. Виявляються ознаки пригнічення ЦНС, наростає сомноленція, та був кома. Поверхня шкіри злущується, покривається еритемами. Сеча пахне кленовим сиропом. Дитина надмірно вразлива щодо інфекцій, відстає в психічному, моторному розвитку. Захворювання завершується швидкою смертю, основною причиною якої стає набряк головного мозку.

При інтермітуючій формі напади супроводжуються виникненням мозочкової атаксії – у хворого порушується хода та координація рухів. Між нападами клінічної симптоматики немає. Проміжний лейциноз протікає важче. Приступи немає чітких часових кордонів, хвилеподібно наростають і затихають. Діти відстають у розвитку, страждають від атаксії, судом та м’язової гіпотонії, пізно освоюють ходьбу, маніпулятивні дії, мовлення. Симптоми тіамінзалежної форми можуть бути легкими або помірними. Як і в двох попередніх варіантах, домінують ознаки порушення ходи та координації рухів, м’язовий тонус знижений, можливі судоми. У пацієнтів з Е3-залежною формою спостерігається прогресуюче відставання моторного та психічного розвитку, блювання, м’язовий гіпотонус, розлад дихання. Періодично виявляється гіпоглікемія з апатією, слабкістю, запамороченнями, підвищеною сонливістю.

При сумісних із життям формах лейцинозу основним ускладненням є відставання у психічному та фізичному розвитку. Вираженість порушень варіюється: іноді хворі здатні до самообслуговування, ведуть автономний спосіб життя, відвідують школу, в інших випадках потребують постійного догляду, насилу освоюють прості рухові навички та мовлення. Відсутність медичної допомоги пацієнтам із гострою формою лейцинозу та при кризах призводить до тяжких ускладнень – набряку мозку, гострої недостатності нирок та печінки. Ці стани стають причиною смерті хворих.

Обстеженню на лейциноз підлягають усі діти з обтяженим сімейним анамнезом, особливо якщо діагноз був підтверджений у старших братів та сестер, а також якщо у новонародженого після періоду задовільного стану виявилися характерні симптоми: відмова від їжі, блювання, судоми, патологічне збудження, кома, ацидоз. Діагностика здійснюється фахівцями різних напрямів: педіатрами, неврологами, лікарями-генетиками. На початковому етапі проводиться вивчення анамнезу та скарг батьків, загальний огляд дитини з визначенням м’язового тонусу та ваги, оцінкою рухової активності. З метою підтвердження діагнозу, виключення гіпоксичних уражень ЦНС, внутрішньомозкових крововиливів, гострих інфекцій та спадкових патологій обміну речовин призначаються лабораторні дослідження:

• Амінокислотний аналіз крові. Виявляється підвищення рівня BCAA у крові, сечі. Високоспецифічний маркер захворювання – збільшення вмісту алоізолейцину у плазмі крові, показник знаходиться в діапазоні від 72 до 220 мкмоль/л. Концентрація ізолейцину становить 200-12 000 мкмоль/л, лейцину – 500-5 000 мкмоль/л, валіну – 500-1 800 мкмоль/л.
• Аналіз амінокислот, кетокислот сечі. Виявляється підвищення показників амінокислот у сечі. Збільшено кількість розгалужених кетокислот (ммоль/ммоль креатиніну): концентрація 2гідрокси-3-метилвалеріанової кислоти – 60-400, 2гідрокси-ізокапронової – 3-80, 2гідрокси-ізовалеріанової – 850-3 600,5-002 2-кето-ізокапронової – 400-4 400, 2-кето-ізовалеріанової – 300-800.
• Специфічні випробування. Для експрес-діагностики підвищення рівня метаболітів амінокислот проводиться реакція з 2,4-дінітрофенілгідразином та проба Фелінгу. Біоматеріал – порція разової сечі. При лейциноз обидва тести дають різко позитивний результат. Оскільки методи мають низьку чутливість і специфічність, їх застосування доцільно тільки в рамках скринінгу.
• Молекулярно-генетичний аналіз Підтвердження первинного дефекту необхідне при пренатальній та преімплантаційній діагностиці, при обстеженні новонароджених не є обов’язковим. У хворих виявляються мутації гомозиготного та компаунд-гетерозиготного поєднання в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT та DLD (типи 1А, 1B, 2 та 3 відповідно).

Терапевтична тактика орієнтована на придушення виробництва токсичних метаболітів BCAA, стимуляцію процесів анаболізму, зниження швидкості кетоацидозу, попередження набряку мозку та ураження внутрішніх органів. Лікувальні заходи всім хворим проводяться у плановому режимі, при розвитку гострого кризу – в екстреному порядку. Планові процедури включають:

• Спеціальну дієту. Система харчування розробляється кожної дитини, але виходить з загальних принципах. Білкова їжа замінюється білковими гідролізатами, що не містять валіну, ізолейцину, лейцину. Джерелом жирів служить кукурудзяна олія, джерелом вуглеводів – декстринмальтозу. Додатково до раціону вводяться мінеральні речовини та вітаміни. Контролюється енергетична цінність харчування, що дозволяє підтримувати процеси анаболізму.
• Кофакторну терапію. При підтвердженні діагнозу лейциноз і до його форми здійснюється пробна терапія тіаміном. Якщо лікування, яке проводиться протягом двох тижнів, нормалізує концентрацію амінокислот з розгалуженим бічним ланцюгом, робиться висновок про тіамінзалежну форму хвороби. Прийом тіаміну продовжують у мінімально ефективному дозуванні.
• Терапію левокарнітіном. Допоміжним методом етіотропної терапії є застосування левокарнітину. Препарат посилює зв’язування амінокислотних метаболітів, знижуючи рівень їх вільних форм. Лікування призначається терміном від 3 до 6 місяців.
• Симптоматичну терапію. На додаток до основної терапії пацієнтам показані лікарські засоби, що купують симптоми хвороби. Підбір препаратів провадиться індивідуально з урахуванням особливостей клінічної картини. Використовуються вітаміни групи B, антиконвульсанти, протиблювотні, ноотропи.

Метаболічний криз потребує негайної госпіталізації та проведення інтенсивної терапії. Хворих повністю переводять на харчування із суміші амінокислот. При відмові від їжі або частої блювання використовують зонд, гастростому. Висока калорійність харчування забезпечується введенням розчинів глюкози та мальтодекстрину. Токсичні продукти метаболізму видаляють за допомогою перитонеального діалізу та гемодіалізу. При набряку мозку вводять гіпертонічний сольовий розчин, діуретики.

Класична (гостра) форма лейцинозу характеризується важким прогресивним перебігом. Її прогноз несприятливий, ефективна терапія не розроблена, зберігається високий ризик смерті. За інших варіантів хвороби суворе дотримання дієти та призначення медикаментозної терапії дозволяє підвищити якість життя хворих, скоротити відставання загального розвитку, покращити соціальну адаптацію. Профілактика полягає у проведенні пренатальної діагностики – визначенні амінокислотного складу амніотичної рідини, молекулярно-генетичному дослідженні отриманого при біопсії хоріону матеріалу з виявленням мутацій відповідних генів.