Лекарственная болезнь

Лекарственная болезнь – это обобщенное название осложнений медикаментозной терапии, которое включает побочные и токсические действия препаратов, аллергические реакции, осложнения вследствие неправильной отмены лекарства. Патология возникает при полипрагмазии, самолечении, сопутствующих заболеваниях, индивидуальной непереносимости. Лекарственная болезнь отличается полиморфизмом и неспецифичностью симптомов. Для ее диагностики назначают комплекс лабораторно-инструментальных методов в соответствии с клиническими проявлениями. Лечение заключается в отмене «виновного» препарата, противоаллергической терапии, коррекции нарушенных функций организма.

Развитие медицины и фармакологии позволило лечить прежде смертельные заболевания, увеличить качество и продолжительность жизни населения, однако повсеместное применение медикаментов сопряжено с повышенным риском нежелательных реакций. По данным ВОЗ, летальность от лекарственной болезни (ЛБ) занимает 5-е место после сердечно-сосудистых, онкологических, пульмонологических заболеваний и травм. Частота осложнений фармакотерапии при амбулаторном лечении достигает 10-20%, при стационарном – до 35%. Ежегодно 2 млн. пациентов требуют госпитализации в стационар с диагнозом ЛБ, около 100 тыс. из них умирают.

Этиологическим фактором лекарственной болезни выступает прием медикамента или комбинации нескольких препаратов. В зависимости от типа лекарства и вида ЛБ нежелательные реакции возникают при употреблении первой дозы либо только при длительной фармакотерапии. Чаще всего симптоматика развивается при использовании антибиотиков (33%), сывороток и вакцин (22,8%), транквилизаторов (13,6%) гормонов (10%), НПВС (4,4%). К факторам риска относят:

• Самолечение. Бесконтрольный прием лекарств при отсутствии медицинских показаний, игнорирование инструкций к препаратам, самовольное превышение дозы – самые распространенные причины осложнений. Большое количество безрецептурных медикаментов, широкая распространенность БАДов, недоверие или нежелание идти к врачу усугубляют данную проблему.
• Полипрагмазия. Одновременное назначение нескольких лекарственных средств вызывает нежелательные взаимодействия между ними и оказывает токсическое влияние на организм. Ситуация зачастую наблюдается у пожилых пациентов, имеющих несколько хронических заболеваний. Полипрагмазия может быть результатом недостаточной осведомленности врача и неспособности подобрать рациональную схему лечения.
• Конституциональные факторы. Генетически обусловленные нарушения способны вызвать острые нежелательные реакции, например, гемолитическая анемия у людей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при лечении антибиотиками, аспирином или хинидином. Также есть возрастные особенности: дети более чувствительны к барбитуратам и салицилатам, пожилые люди – к сердечным гликозидам.
• Способ введения. Проявления аллергической лекарственной болезни чаще всего возникают при местных аппликациях и ингаляциях препаратов. Подкожное и внутримышечное введение вызывает более сильную сенсибилизацию по сравнению с внутривенными инъекциями. Быстрое введение больших доз медикамента, сочетание нескольких лекарств в одной капельнице повышают риск ЛБ.
• Патологии выделительных систем. Большинство препаратов выводятся с желчью и/или мочой. Если функция почек и печени нарушена, лекарства в избытке накапливаются в организме, образуют токсические метаболиты и провоцируют осложнения. Лекарственная болезнь нередко возникает при назначении стандартных доз медикаментов пациентам с почечной или печеночной недостаточностью.
• Измененная реактивность организма. Соматические заболевания нарушают функционирование организма и изменяют течение всех биохимических процессов, поэтому у таких пациентов возможны непредсказуемые реакции на стандартные схемы лечения. В группе риска также находятся люди с перекрестными аллергиями, например, пенициллин и грибы, анальгин и продукты с тартразином.

Многообразие механизмов развития лекарственной болезни невозможно осветить в рамках одной статьи, поскольку они отличаются с учетом вида препарата, принятой дозы, состояния иммунной системы и других факторов. Большинство вариантов ЛБ описывают двумя типами реакций: прямая цитотоксическая и иммунная. В первом случае медикамент или его метаболиты действуют на чувствительные клетки, разрушают их, вызывают активный выброс цитокинов и начало воспаления.

Иммуноопосредованная болезнь развивается по любому из 4-х типов гиперчувствительности. Реакции I типа (анафилактические) обусловлены IgE, дегрануляцией тучных клеток и выбросом медиаторов воспаления. II тип (цитотоксический) возникает при образовании антител классов G и M. III тип (иммунокомплексный) вызван отложением комплексов антиген-антитело на мембранах и эндотелии. IV тип (клеточно-опосредованный) реализуется за счет Т-лимфоцитов.

Способность препаратов вызывать лекарственную болезнь зависит от их связывания с белками. В исходном виде молекулы большинства медикаментов относятся к неполноценным антигенам (гаптенам), которые способны реагировать с антителами, но не могут запустить их выработку. Поэтому сначала происходит конъюгация лекарства или его метаболитов с протеинами организма. Образовавшиеся комплексы индуцируют иммунный ответ и обеспечивают сенсибилизацию.

Общепринятый подход к систематизации не разработан, что обусловлено разнообразием клинических проявлений, отсутствием четкой терминологии. Одни авторы используют термин ЛБ как групповое понятие, другие – как описание конкретной нозологической формы, близкой к лекарственной аллергии. В российской медицине применяется классификация, предложенная фармакологом А.Н. Кудриным, согласно которой есть 4 вида лекарственной болезни:

• Истинное побочное действие лекарств. Нежелательные реакции организма, которые обусловлены структурой и свойствами конкретного препарата, возникают при употреблении стандартных терапевтических доз.
• Токсические эффекты лекарств. Нарушения здоровья, которые вызваны передозировкой медикамента, его замедленным метаболизмом и избыточным накоплением в организме, недостаточной функцией органов выделения.
• Осложнения отмены лекарств. К этой категории относят синдром отмены и абстиненцию, возникающие при употреблении опиоидных анальгетиков, транквилизаторов и других медикаментов, способных вызывать привыкание.
• Индивидуальная непереносимость лекарств. Необычная (извращенная) реакция организма на прием стандартной дозы препарата, которая безвредна для большинства людей. Категория включает идиосинкразию и гиперчувствительность.

По клиническим проявлениям аллергические формы лекарственной болезни подразделяются на острые: анафилактический шок, гемолитическая анемия, отек Квинке, вазомоторный ринит, и затяжные: сывороточная болезнь, васкулиты, синдром Лайелла. По способности медикаментов поражать конкретные органы тела выделяют нефротоксичность, кардиотоксичность, гепатотоксичность, пневмотоксичность, нейротоксичность.

Лекарственная аллергия

Аллергические реакции имеют полиморфные признаки. При легкой форме пациентов беспокоит кожный зуд, волдыри или красные узелки на коже. Изредка возникает заложенность носа, першение в горле, некритичный отек мягких тканей лица. Такие симптомы легко купируются антигистаминными препаратами в течение нескольких дней. Для средне-тяжелой формы характерны устойчивые кожные признаки аллергии, асептический артрит, токсико-аллергический миокардит, лихорадка.

Тяжелый вариант лекарственной болезни зачастую манифестирует острыми осложнениями: анафилактическим шоком, отеком Квинке с перекрытием дыхательных путей и асфиксией. Изредка происходит аллергическое поражение органов: миокардит, нефропатия, сопровождающееся функциональными нарушениями. Наиболее тяжелым видом аллергии считается токсический эпидермальный некролиз (синдром ошпаренной кожи) с уровнем летальности до 60%.

Нефротоксичность

Около 20% случаев острой почечной недостаточности вызвано действием лекарств. Риск осложнения возрастает в 3 раза в пожилом возрасте на фоне коморбидности, физиологического снижения функции органа, приема нескольких медикаментов. Лекарственная болезнь почек возникает при употреблении НПВС, антидепрессантов, различных видов противомикробных препаратов. Нефротоксичностью также обладают диуретики, цитостатики, ингибиторы АПФ и статины.

Лекарственная нефропатия проявляется уменьшением суточного диуреза вплоть до полного отсутствия мочи (анурия), болью в области поясницы, появлением крови в моче. Также пациентов беспокоит тошнота и рвота, не приносящая облегчения, полное отсутствие аппетита, резкая слабость. В тяжелых случаях возникают судороги, спутанность сознания, уремическая кома. У больных в коматозном состоянии уровень смертности достигает 20%.

Гепатотоксичность

Лекарственная болезнь печени занимает 3-е место среди причин поражения органа, уступая только вирусным и алкогольным гепатитам. Ее частота достигает 40 случаев на 100 тыс. населения, среди госпитализированных больных – 0,7-1,4%, среди пациентов с желтухой – до 5%. Известно свыше 1200 медикаментов, которые способны вызывать гепатотоксичность, к тому же такое осложнение считается одной из основных причин постмаркетингового отзыва препаратов с рынка.

Наиболее известные гепатотоксичные медикаменты: парацетамол и другие НПВС, эстрогены, анаболические стероиды, антибиотики и противоопухолевые препараты. Поражение печени проявляется тяжестью и распиранием в правом подреберье, тошнотой и рвотой, неустойчивостью стула. При нарушении циркуляции желчи возникает желтуха, мучительный кожный зуд. Иногда наблюдается пальмарная эритема («печеночные» ладони), сосудистые звездочки и кровоизлияния в кожу.

Кардиотоксичность

Лекарственная болезнь сердца в основном ассоциируется с противоопухолевой терапией. Риск развития кардиотоксичности при приеме антиметаболитов достигает 27%, антрациклинов – 18%, алкилирующих средств – 17%. Моноклональные антитела, использующиеся для лечения рака, вызывают повреждения миокарда в 1,2-20% случаев. Длительный прием НПВС на 10-29% повышает риск развития артериальной гипертензии, снижает гипотензивное действие бета-блокаторов.

Токсические повреждения сердца клинически представлены кардиомиопатией, ишемической болезнью, хронической сердечной недостаточностью. Среди острых осложнений особенно опасны аритмии, которые вызваны удлиняющими интервал QT препаратами (трициклические антидепрессанты, фторхинолоны, амиодарон, метоклопрамид). При применении антрациклиновых медикаментов изменения необратимы, другие лекарства вызывают обратимую кардиотоксичность.

Нейротоксичность

Распространенность лекарственных поражений центральной и периферической нервной системы достигает 40% среди пациентов, получающих длительные курсы фармакотерапии. Нейротоксический эффект отмечен у многих антибиотиков, глюкокортикостероидов, противовирусных средств, статинов. Нежелательные реакции зачастую обусловлены антипсихотиками, анестетиками и прочими лекарствами, непосредственно влияющими на нервные структуры.

Лекарственная болезнь ЦНС представлена судорожным синдромом, неспецифической энцефалопатией, нарушениями сознания, снижением когнитивных функций. Возможны изменения эмоционально волевой сферы с развитием депрессивных состояний, тревожности, суицидальных мыслей. Вовлечение периферических нервов представлено парестезиями, висцеральной нейропатией, нейромышечной блокадой. При тяжелых нейротоксических реакциях летальность достигает 12-26%.

Пневмотоксичность

Осложнения фармакотерапии – причина 8-10% случаев острого повреждения легких. На долю хронической лекарственной пневмопатии приходится до 3% интерстициальных заболеваний легких. В медицине известно свыше 700 наименований препаратов, которые обладают пневмотоксичностью. К медикаментам с прямой токсичностью относят цитостатики, амиодарон, трициклические антидепрессанты, сульфасалазин. Иммуноопосредованные реакции вызывают лекарства разных групп.

Лекарственная болезнь легких в основном имеет подострое или хроническое течение. Она представлена интерстициальной или организующейся пневмонией, гиперчувствительным пневмонитом, «амиодароновым» легким. Патология проявляется субфебрильной температурой тела, непродуктивным кашлем, умеренной одышкой при физической нагрузке и в покое. Острые формы пневмотоксичности манифестируют жизнеугрожающей дыхательной недостаточностью.

Гастротоксичность и энтеротоксичность

Лекарственное поражение желудка – типичная проблема при применении НПВС, которые широко используются в медицинской практике. Такие медикаменты требуются 20-40% пожилых людей, причем 6% из них принимают таблетки свыше 9 месяцев в году. Гастротоксическое действие представлено НПВП-гастропатией и НПВП-энтеропатией. Применение неселективных ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 увеличивает риск язвы желудка и 12-перстной кишки в 3,9 раз, кровотечения – в 8 раз.

Осложнения со стороны ЖКТ также способны вызывать глюкокортикоиды, препараты йода, нейролептики, слабительные средства. Особую опасность представляют антибиотики, которые при нерациональном применении провоцируют псевдомембранозный колит, вызванный активацией бактерии Clostridium difficile. Тяжелые поражения стенки желудка и кишечника диагностируются при лечении рака цитостатическими препаратами.

Постановка диагноза лекарственной болезни основана на данных анамнеза, сведениях о принимаемых препаратах и связи симптомов с началом или сменой схемы фармакотерапии. Обследование проводит лечащий врач, при необходимости к осмотру привлекают клинического фармаколога и врачей других специальностей. Для уточнения состояния здоровья пациента назначается индивидуальная диагностическая программа, которая может включать:

• Стандартный комплекс анализов. Гемограмма необходима для обнаружения признаков лекарственной аллергии, гематологических осложнений фармакотерапии. Биохимический анализ крови выявляет признаки гепатотоксичности, нефротоксичности, кардиотоксичности. Оценку функции почек проводят по данным общего анализа мочи, пробы Зимницкого.
• Аллергодиагностику. Для определения сенсибилизации к лекарственным средствам проводят исследования на специфические IgE. По показаниям ставят капельную, аппликационную, скарификационную или внутрикожную пробу. Изредка проводят провокационную назальную или подъязычную пробу.
• Инструментальную диагностику. Методы визуализации имеют вспомогательное значение и назначаются для оценки степени поражения разных органов. Их подбирают с учетом клинических проявлений. Чаще всего используют ЭКГ и ЭхоКГ для сканирования сердца, УЗИ – для оценки состояния печени и почек, КТ или МРТ – для исследования головного мозга, ЭФГДС – для осмотра желудка.

Дифференциальная диагностика

В практической медицине возникают трудности при разграничении лекарственной болезни с осложнениями основной патологии, которая потребовала фармакотерапии. Классические аллергические проявления сходны со многими дерматозами и псевдоаллергическими реакциями. Наличие сыпи на коже требует исключения кори, краснухи, скарлатины, вторичного сифилиса. Поражение внутренних органов следует отличать от первичных соматических заболеваний другой этиологии.

Первый шаг в терапии любой формы ЛБ – отмена препарата, который вызвал симптомы. «Виновный» медикамент заменяют средствами из других фармакологических групп, которые показывают лучший профиль безопасности, подходят для конкретного больного. Чтобы избежать полипрагмазии и повторного появления лекарственной болезни, в сложных случаях подбор медикаментов проводится на врачебном консилиуме при участии клинического фармаколога.

Дальнейшее лечение зависит от конкретного вида ЛБ. При аллергических реакциях применяют антигистаминные препараты и глюкокортикостероиды. Острое токсическое повреждение органов требует быстрого удаления лекарства с помощью форсированного диуреза или экстракорпоральных методов очищения крови. При хронических медикаментозных осложнениях назначают патогенетическую и поддерживающую терапию согласно диагнозу.

Лекарственная болезнь существенно осложняет лечение основного заболевания, способна вызывать необратимые повреждения органов. При аллергических реакциях, которые своевременно купированы, прогноз благоприятный. Проявления органной токсичности нередко завершаются развитием хронических заболеваний и полиорганной недостаточности, что значительно ухудшает отдаленный прогноз для пациента.

Для профилактики ЛБ необходим рациональный подход к назначению фармакотерапии. При ее подборе врачи должны учитывать индивидуальные факторы риска для конкретного больного, собрать подробный аллергологический анамнез, строго контролировать эффект от лечения в динамике. От пациентов требуется четкое соблюдение доз и кратности приема лекарств, информирование врача о нежелательных реакциях, отказ от самолечения.