Лікарська гепатотоксичність

Лікарська гепатотоксичність – це поява структурно-функціональних уражень печінки, спричинених прийомом фармацевтичних препаратів. Захворювання проявляється дискомфортом та болями в області правого підребер’я, жовтяницею, диспепсичними розладами. Найчастіше розвивається інтоксикаційний синдром, приєднується неврологічна симптоматика. Для діагностики проводяться лабораторні дослідження (гемограма, печінкові проби, визначення маркерів вірусних гепатитів) та інструментальні методи (УЗД, біопсія). Лікування передбачає відміну провокуючих лікарських засобів, призначення гепатопротекторів та інфузійної терапії.

Медикаментозні ураження печінки є актуальною проблемою сучасної гепатології та займають понад 10% усіх побічних лікарських реакцій. У Росії її частота гепатотоксичності серед госпіталізованих пацієнтів становить 3-5%. У дослідженнях американських авторів встановлено, що понад 50% випадків гострої печінкової недостатності та 2-5% випадків жовтяниці – результат негативних лікарських впливів. Через стрімке зростання асортименту медикаментів за останні 30 років зареєстровано 11-кратне зростання лікарської гепатотоксичності.

Викликати поразку печінки можуть більше 1200 видів лікарських препаратів, близько 200 з яких мають доведений гепатотоксичний ефект. Найчастіше негативні реакції викликані прийомом нестероїдних протизапальних засобів, антибіотиків та медикаментів, що впливають на центральну нервову систему. Це зумовлено не тільки їхньою потенційною гепатотоксичністю, а й повсюдним безконтрольним використанням. Розвитку стану сприяють:

• Тривала терапія. Ряд захворювань потребує тривалого чи довічного застосування кортикостероїдів та інших гормонів, цитостатиків. Ці ліки метаболізуються печінкою, поступово ушкоджуючи гепатоцити та порушуючи їх функції. Ситуація ускладнюється неможливістю відміни препарату.
• Поліпрагмазія. Одночасне вживання понад 6 найменувань лікарських засобів підвищує ймовірність побічних реакцій до 80%. Гепатотоксичність виникає, тому що ферментні системи не можуть впоратися з великим хімічним навантаженням. Реакція можлива прийому навіть невисоких терапевтичних доз.
• Поліморбідність. Хворі, які мають кілька хронічних захворювань, у тому числі хвороби печінки, більш схильні до гепатотоксичності. Системні патології порушують нормальний метаболізм ліків, сприяють їх надмірному нагромадженню в організмі.
• Самолікування. Багато людей купують кілька безрецептурних лікарських засобів в аптеках та приймають їх, не порадившись із лікарем. Такі неперевірені медикаментозні комбінації значно підвищують ризик гепатотоксичності, особливо у разі перевищення дозування або кратності прийому.

Фактори ризику

До факторів ризику належать генетичні особливості роботи печінкових ферментів, які відповідають за метаболізм ксенобіотиків. Лікарські ураження частіше відзначаються у пацієнтів похилого віку, що зумовлено поліморбідністю та уповільненим виведенням медикаментів з організму. Імовірність лікарської гепатотоксичності зростає у людей із надмірною масою тіла, що пов’язане зі здатністю жирової тканини затримувати хімічні речовини.

Висока чутливість печінкової паренхіми до дії ліків пояснюється тим, що цей орган є першим на шляху метаболізму ксенобіотиків. У гепатоцитах відбуваються реакції біотрансформації більшості лікарських засобів. Біохімічні реакції пов’язані з ризиком утворення вільних радикалів, інших потенційно токсичних сполук, що ушкоджують гепатоцити.

Патофізіологи розрізняють 2 основних механізми ушкоджуючої дії медикаментів. Специфічне ураження ґрунтується на безпосередньому впливі хімічних речовин на гепатоцити, що супроводжується їх руйнуванням. При неспецифічній гепатотоксичності відбувається загальне отруєння організму та порушення показників гомеостазу. Ці зміни провокують вторинне ушкодження паренхіми органу.

Всі реакції гепатотоксичності за спрямованістю дії систематизують на 2 групи: цитотоксичні (стеатоз, некроз, канцерогенез) та холестатичні (затримка жовчовиділення, жовтяниці). Для встановлення діагнозу та визначення раціональних підходів до лікування застосовується класифікація за морфологічними ознаками лікарських уражень. Відповідно до неї виділяють такі варіанти:

• Гепатит. Гострі та хронічні запальні процеси в печінковій паренхімі займають близько 40% у структурі гепатотоксичності. Вони розвиваються при призначенні низки лікарських засобів: протитуберкульозних антибіотиків, цитостатиків, гіпотензивних та антиаритмічних ліків.
• Жирова дистрофія. Специфічні зміни в паренхімі, що супроводжуються некрозом гепатоцитів, здебільшого зумовлені лікуванням цитостатиками та антибіотиками. Рідше Стеатогепатит викликають НПЗЗ, протиепілептичні препарати.
• Венооклюзійна хвороба. Обструкція печінкових венул стає результатом тривалого використання імунодепресантів та цитостатиків. Такий вид гепатотоксичності найчастіше спостерігається у пацієнтів онкологічних стаціонарів.
• Фіброз. Склероз паренхіми з наступною портальною гіпертензією – типовий наслідок імуносупресивної терапії. Рідше патологічний стан пов’язаний із вживанням жиророзчинних вітамінів, препаратів заліза, протиподагричних засобів.
• Холестази. За характером ушкодження розрізняють каналікулярну (минущу дозозалежну жовтяницю) і стійку дуктулярну форму. Холестатична гепатотоксичність проявляється як ускладнення прийому нейролептиків, гормонів, імуносупресантів.

Для захворювання характерні різноманітні клінічні ознаки, що визначаються морфологічним варіантом ураження та тяжкістю основної патології. Симптоми гострого ураження з’являються через 4-5 днів з початку лікування препаратом. При хронічному пошкодженні печінки стан погіршується після кількох місяців лікування. Типовим симптомом є тяжкість та дискомфорт праворуч у підребер’ї.

При лікарській гепатотоксичності турбують нудоту та блювання, знижується апетит. Спостерігається нестійкий стілець із чергуванням запорів та діареї. При затримці виділення жовчі калові маси набувають світло-сірого кольору, «сального» блиску. Часто помітне жовтяничне забарвлення слизових оболонок, шкіри та склер. Одночасно з жовтяницею відчувається болісний свербіж шкіри.

Загальні симптоми гепатотоксичності представлені слабістю, головним болем, підвищенням температури тіла. Іноді на шкірі утворюються судинні зірочки, синці. Системна токсичність лікарських засобів проявляється неврологічними симптомами. Відзначається безпричинне збудження або, навпаки, пригнічений стан хворого. При тяжких токсичних ураженнях порушується орієнтація у просторі, виникає тремор.

Недіагностована лікарська гепатотоксичність ускладнюється серйозними структурними ураженнями органу. Патологія є основою близько 25% випадків фульмінантної печінкової недостатності. У США та країнах Європи лікарські реакції на фармацевтичні препарати є основною причиною трансплантації печінки. Загальна смертність за ускладнених форм гепатотоксичності становить 5-11%.

Постановка діагнозу лікарської гепатотоксичності становить складності навіть досвідчених гепатологів, оскільки чітких критеріїв цього стану відсутні. Принципи діагностичного пошуку базуються на виключенні альтернативної причини ураження печінки. Для обстеження підбирається комплекс лабораторних та інструментальних методів:

• Аналіз крові. У гемограмі виявляють помірний лейкоцитоз, підвищення ШОЕ. При тривалому перебігу захворювання спостерігається анемія, тромбоцитопенія. У біохімічному аналізі крові виявляють гіпопротеїнемію, гіпоальбумінемію, рідше збільшення острофазових білків.
• Печінкові проби. Для лікарських форм ураження гепатоцитів характерний лабораторний синдром цитолізу – підвищення рівнів ферментів АЛТ, АСТ, ГГТП у 2-3 рази та більше. Типово збільшення показників обох фракцій білірубіну. На синдром холестазу вказує зростання лужної фосфатази та холестерину.
• Аналізи на маркери гепатитів Для виключення вірусної етіології процесу проводиться ІФА визначення антитіл і антигенів HAV, HBV, HCV. У деяких хворих медикаментозне ураження поєднується з гепатитами, тому для оцінки активності процесу рекомендовано реакцію ПЛР.
• УЗД печінки. До ультразвукових критеріїв діагностики лікарської гепатотоксичності відносять збільшення розмірів органу та неоднорідну структуру паренхіми. Для хронічних процесів патогномонічно ущільнення глісонової капсули, периваскулярний фіброз. Рідше відзначається розширення внутрішньопечінкових жовчних ходів.
• Біопсія печінки. Інвазивний метод застосовується у складних випадках, коли не можна виключити вірусне, судинне або аутоімунне ушкодження гепатоцитів. При мікроскопічному дослідженні біоптатів визначають перипортальні або ступінчасті некрози, мононуклеарну інфільтрацію, ознаки фіброзу.

Першим кроком у лікуванні клінічних проявів гепатотоксичності є відміна або заміна препарату, що спричинив симптоми. У ряді випадків медикаментозна терапія є життєво необхідною, тому лікар повинен ретельно зважити всі плюси та мінуси призначеного лікування. Традиційно використовуються патогенетичні схеми, які включають такі групи лікарських засобів:

• Гепатопротектори. Препарати підвищують функціональну здатність органу, стабілізують мембрани гепатоцитів та стимулюють клітинну регенерацію. Найчастіше рекомендують засоби на основі есенціальних фосфоліпідів, метіоніну, рослинних екстрактів.
• Урсодезоксихолева кислота. Показана при гепатотоксичності, що протікає із вираженим синдромом холестазу. УДХК нормалізує процеси жовчоутворення та жовчовиділення, має імуномодулюючі властивості. Ліки прискорюють одужання за будь-якого морфологічного типу захворювання.
• Інфузійні розчини. Кристалоїди та синтетичні колоїди вводяться при вираженій жовтяниці, токсичній енцефалопатії. Для швидкого зв’язування та виведення лікарських метаболітів застосовують розчини альбуміну.

Імовірність повного одужання визначається формою та тривалістю стану. При гострій гепатотоксичності не встигають відбутися незворотні зміни печінкової тканини, тому у більшості пацієнтів відбувається повний регрес клінічної симптоматики. Менш сприятливий прогноз при прогресуючому фіброзі або венооклюзійної хвороби, коли виникає стійке зниження функцій органу.

Первинна профілактика лікарської гепатотоксичності передбачає підбір раціональних комбінацій медикаментів, виключення ліків із високим ризиком побічних ефектів. За потреби одночасного застосування більше 5 ліків потрібна консультація клінічного фармаколога. На тлі тривалої масивної медикаментозної терапії доцільно превентивний прийом гепатопротекторів.