Лісенцефалія

Лісенцефалія – Група генетично обумовлених аномалій розвитку головного мозку, що характеризуються частковим або повним недорозвиненням звивин і борозен кори великих півкуль, а також порушенням її ультраструктури. Виразність і поєднання симптомів цього стану різняться за різних форм захворювання, найбільш поширені судоми, глибока розумова відсталість, порушення ковтання і гіпотонія м’язів. Діагностика ліссенцефалії може проводитися ультразвуковими методиками (у тому числі і пренатально), комп’ютерною та магнітно-резонансною томографією, для найбільш поширених форм можливе визначення за допомогою молекулярно-генетичного аналізу. Специфічного лікування не існує, використовують симптоматичну та підтримуючу терапію.

Лісенцефалія – група важких аномалій розвитку головного мозку, які супроводжуються недорозвиненням кори великих півкуль з формуванням пахігірії (наявністю всього кількох звивин та борозен) або агірії (повною відсутністю складчастості кори). Дана патологія може виступати як самостійне генетичне захворювання або входити в симптомокомплекс інших синдромів – наприклад, Міллера-Дікера, Фукуями та Уокера-Варбурга. Механізм успадкування різних типів ліссенцефалії може бути аутосомно-рецесивним, аутосомно-домінантним (у даному випадку найчастіше мають місце спонтанні або гермінативні мутації) та зчепленим із Х-хромосомою. Через різноманіття механізмів успадкування статевий розподіл порушення неоднаковий при різних формах патології. Лісенцефалія є досить рідкісною генетичною аномалією розвитку мозку, тому зустрічальність визначена тільки для найпоширенішої першої групи порушень – вона становить 11,7 випадків на 1000000 новонароджених. Для інших груп ліссенцефалії зустрічальність не встановлена, в тому числі і тому, що в багатьох випадках плід з подібною патологією не виношується, і вагітність мимоволі переривається в першому триместрі ще до визначення пороку.

Основна загальна причина всіх типів ліссенцефалії – порушення процесу міграції клітин-попередників нейронів (нейробластів) із передніх відділів нервової трубки до майбутньої кори великих півкуль. В результаті цього замість складної складчастої структури, що має у своєму складі шість шарів, утворюється гладка кора, що має в рази менше борозен кора, що складається з 2-4 шарів (залежно від форми захворювання). Оскільки кора великих півкуль у людини відповідає за когнітивні функції, в ній міститься величезна кількість нервових центрів і великі асоціативні зони, Лісенцефалія призводить до тяжких розладів. Крім того, при деяких типах мутацій, що викликають цей стан, можливий розвиток аномалій інших органів і тканин, що ще більше посилює стан хворого.

Найбільш поширені типи ліссенцефалії обумовлені дефектами гена PAFAH1B1, також відомого під назвою LIS1 і розташованого на 17 хромосомі. Багато лікарів-генетиків відзначають, що для виникнення вираженого недорозвинення кори головного мозку та синдрому Міллера-Дікера необхідні не точкові мутації в LIS1, а великі делеції із захопленням сотень пар азотистих основ. Нерідко ушкоджуються і оточуючі гени, що стає причиною різноманітних фенотипических проявів даного типу лисенцефалии. Ген LIS1 кодує внутрішньоклітинну субодиницю складного за своєю структурою ферменту, який бере активну участь у міграції нейрообластів. Дефекти в структурі цієї субодиниці призводять до порушення даного процесу та розвитку даного захворювання.

Інша форма ліссенцефалії обумовлена ​​мутацією гена DCX, локалізованого на Х-хромосомі, тому успадкування цього типу патології зчеплене зі статтю. Білок, що отримується в результаті експресії даного гена, бере участь у формуванні особливого типу мікротрубочок, які виробляються тільки нейрообластами і необхідні їм для формування зв’язків між клітинами. Порушення у структурі DCX призводять до синтезу дефектного білка, що провокує лісенцефалію. Інший щодо вивчений варіант цього стану, також зчеплений з Х-хромосомою, викликається мутаціями гена ARX, який є фактором транскрипції для інших генів. Він контролює розвиток кори великих півкуль, підшлункової залози та статевих органів, через що дефекти ARX проявляються численними вадами цих органів, у тому числі ліссенцефалією.

Ще одним поширеним варіантом ліссенцефалії є форма захворювання, обумовлена ​​мутацією гена RELN, розташованого на 7-й хромосомі. Дефекти цього гена призводять до так званого синдрому Норман-Робертса, який також супроводжується вираженим порушенням складчастості кори великих півкуль. Ген RELN кодує послідовність глікопротеїду ріліну, який бере активну участь у формуванні нервової тканини, а також контролює утворення нових дендритів та функціонування довготривалої пам’яті у дорослих людей. Вдалося ідентифікувати ще один ген, що призводить до розвитку ліссенцефалії – TUBA1A, який локалізований на 12 хромосомі. Він кодує певний компонент цитоскелета нейронів, його дефект призводить до неповноцінності нейрообластів, що порушує процес їх міграції в ембріональному періоді.

На сьогоднішній день виявлено понад двадцять варіантів ліссенцефалії. Ці варіанти обумовлені різними мутаціями, мають відмінності у фенотипічних проявах захворювання, різні механізми успадкування та тяжкість симптомів. Довгий час різновиду патології не вдавалося успішно класифікувати через значне розмаїття генетичних дефектів та недостатні дані про ключові гени, що призводять до розвитку деяких форм захворювання. Лише 2003-го року вдалося створити досить прийнятну з погляду сучасної генетики та неврології класифікацію ліссенцефалії, яка враховує основні нюанси цього стану. Фахівці поділяють всі форми ліссенцефалії на п’ять класів:

1. Клас 1, часто званий класичною Лісенцефалія. Включає форми захворювання, обумовлені мутаціями гена LIS1 (ізольований тип і синдром Міллера-Дікера), а також зчеплений з підлогою різновид, викликану мутацією DCX. Крім того, цей клас часто включає деякі типи ліссенцефалії з неясними генетичними причинами. Особливістю групи є порушення складчастості кори великих півкуль із мінімальним проявом інших аномалій центральної нервової системи.
2. Клас 2 – В даний час складається тільки з одного типу ліссенцефалії, яка викликається дефектами гена ARX. Захворювання зчеплене з Х-хромосомою, крім вад розвитку кори у хворих часто виявляються відсутність мозолистого тіла, порушення терморегуляції, виражені аномалії статевих органів та підшлункової залози.
3. Клас 3 – включає різновиди ліссенцефалії в поєднанні з гіпоплазією або повним недорозвиненням мозочка, найбільш типовою мутацією для даного класу є дефекти гена RELN. Може реєструватися як ізольований варіант патології чи у складі синдрому Норман-Робертса.
4. Клас 4, Нерідко називається мікролісенцефалією, оскільки порушення формування кори великих півкуль супроводжується вираженою мікроцефалією. Деякі форми цього захворювання були асоційовані з мутаціями гена TUBA1A.
5. Клас 5 або бруківкові ліссенцефалії, до яких відносять синдроми Фукуями та Уокера-Варбурга. Останній співвідноситься з дефектами генів POMT1, POMT2, FKRP та іншими, всі вони розташовані на 9-й хромосомі.

Ця класифікація критикується деякими дослідниками через наявність великої кількості «білих плям» як включення до неї форм лисенцефалии з невизначеними ключовими генами. Однак у цей час саме цей поділ вважається найбільш загальноприйнятим у науковому світі. Класифікація коригується з подальшого вивчення цього стану.

Основними проявами ліссенцефалії є м’язова слабкість, що виявляється вже при народженні, часті розлади ковтання та смоктання, судомні напади, сильне відставання у фізичному та розумовому розвитку. Виразність тих чи інших проявів захворювання залежить від наявності вад розвитку як головного мозку, так і інших органів і систем, а також від ступеня недорозвинення кори. Найбільш тяжкі форми патології спостерігаються за наявності повної агірії. Іноді хворі на ліссенцефалію можуть доживати до підліткового і навіть дорослого віку, глибоке недорозвинення центральної нервової системи зберігається протягом усього життя. Деякі пацієнти живуть на межі вегетативного стану. Летальний результат при лисенцефалии настає через ускладнень, зумовлених вадами інших органів прокуратури та систем, і навіть через вторинних пневмоній, серцево-судинних та інших аномалій.

Щодо ліссенцефалії можлива пренатальна діагностика за допомогою ультразвукових методів дослідження, при цьому збільшення роздільної здатності УЗД-апаратури сприяє все більш ранньому визначенню захворювання. Розвиток порушень у будові кори великих півкуль відбувається на 14-20-му тижні гестації, нині вже в цей період можна визначити патологію та поставити питання про переривання вагітності. Після народження дитини з підозрою на Лісенцефалію діагноз підтверджують за допомогою КТ та МРТ. Молекулярно-генетична діагностика має високу точність, але вона доступна лише щодо тих форм захворювання, котрим відомі ключові гени. Специфічного лікування ліссенцефалії не існує, застосовують протисудомні препарати, ноотропи та інші засоби, що дозволяють зменшити симптоматику. За наявності інших вад розвитку проводиться їх корекція за медичними показаннями.

Прогноз та профілактика ліссенцефалії

Прогноз практично будь-якої форми Лісенцефалія вкрай несприятливий, більшість хворих помирає в ранньому дитинстві від ускладнень та інших вад розвитку. Описано окремі легкі випадки цього стану з частковим або осередковим недорозвиненням кори великих півкуль, але не всі фахівці схильні зараховувати такі типи патології до ліссенцефалій. Профілактика можлива лише у межах пренатальної діагностики. За наявності в роді подібних захворювань є сенс провести генетичний аналіз на носійство генів аутосомно-рецесивних типів патології. При виявленні у плода порушень формування мозку, що відповідають ліссенцефалії, порушується питання про переривання вагітності.