Лимфома Ходжкина у беременных

Лимфома Ходжкина у беременных — это злокачественное лимфопролиферативное заболевание с поражением B-лимфоцитов лимфатических узлов, лимфоидных структур и экстранодулярных тканей, перенесенное до гестации, возникшее или рецидивировавшее во время беременности. Проявляется увеличением лимфоузлов, беспричинной лихорадкой, ночной потливостью, снижением веса, слабостью, кожным зудом, признаками сдавления различных органов. Диагностируется с помощью МРТ, УЗИ, рентгенографии грудной клетки, биопсии лимфоидной ткани. Для лечения используют моно- или полихимиотерапию, дополненную облучением пораженных областей.

В структуре злокачественных неоплазий, выявляемых у беременных, лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз, злокачественная гранулема, болезнь Ходжкина) занимает четвертое место. Заболевание выявляется с частотой 1:1 000 — 1:6 000 беременностей и поражает преимущественно молодых женщин европеоидной расы в возрасте 20-29 лет. Применение современных методов лечения гемобластозов с достижением стойкой ремиссии или полного выздоровления привело к увеличению числа ситуаций, когда под наблюдение акушеров-гинекологов попадают пациентки, ранее перенесшие лимфогранулематоз. При этом риск рецидива лимфомы у беременных с полной ремиссией, длящейся более 3 лет, составляет 9%, а у больных, забеременевших менее чем через 3 года после окончания терапии, достигает 44%.

Этиология лимфогранулематоза окончательно не установлена. Большинство специалистов в сфере онкогематологии, акушерства и гинекологии не считают гестацию причиной или провоцирующим фактором возникновения либо рецидива болезни Ходжкина. Локальная трансформация B-клеток, характерная для злокачественной гранулемы, вероятно, может быть спровоцирована действием таких факторов, как:

• Инфицирование вирусами Эпштейна-Барр. В 40-70% случаев В-клеточная лимфома EBV-позитивна. Возбудитель является герпесвирусом 4-го типа (HHV4), тропен к B-лимфоцитам, в результате длительного латентного персистирования способен оказывать на иммунные клетки трансформирующий эффект с экспрессией мембранных белков и запуском механизмов апоптоза. Некоторые авторы в числе возбудителей, вызывающих онкотрансформацию B-клеток, также называют микобактерии туберкулеза, герпесвирусы 6-го типа, ВИЧ.
• Воздействие мутагенов. При EBV-негативных формах лимфомы не исключено влияние других неблагоприятных факторов внешней среды. Генные аберрации, способствующие малигнизации лимфоидной ткани, могут происходить под влиянием профессиональных вредностей (работа с производственными ядами), химио- и лучевой терапии, некоторых лекарственных средств (фенитоина и аналогов). Предположительно у ряда пациенток возможен генетически наследуемый дефект систем сдерживания опухолевой трансформации и роста.

Вероятность возникновения В-клеточной лимфомы повышается при приеме иммунодепрессантов после трансплантации органов. В группу риска также входят беременные с врожденными нарушениями иммунитета (болезнью Вискотта-Олдрича) и аутоиммунными расстройствами (ревматоидным артритом, синдромом Шегрена, системной красной волчанкой, целиакией).

Механизм развития лимфомы Ходжкина у беременных аналогичен онкогенезу, происходящему вне гестационного периода. Под влиянием вирусов Эпштейна-Барр и других мутагенных факторов происходит ряд иммуногистохимических процессов, позволяющих перерожденным B-клеткам избегать апоптоза и цитолитического действия Т-киллеров, подавлять иммунную реакцию тканевого микроокружения на неоплазию. По мнению большинства онкогематологов, перерождению подвергаются герминативные лимфоидные B-клетки, которые происходят из зародышевого центра фолликула лимфатического узла.

Патогенез болезни Ходжкина представлен сложными изменениями на уровне транскрипционных факторов, TNF-белков, хемокинов, цитокинов. Утрата регуляторных механизмов апоптоза приводит к неконтролируемому размножению перерожденных B-лимфоцитов — одноклеточных клеток-предшественников Ходжкина и гигантских многоядерных клеток Рид-Березовского-Штернберга. Раковая пролиферация сопровождается ухудшением гуморального иммунитета и реактивным ответом в виде разрастания соединительной ткани. У большинства беременных с лимфогранулематозом прогрессирует недостаточность T-клеточного иммунитета, что впоследствии приводит к развитию интеркуррентных бактериальных, вирусных, грибковых, протозойных инфекций, осложняющихся септическими состояниями.

При систематизации вариантов лимфомы Ходжкина учитывают гистологические особенности неоплазии, стадию заболевания, выраженность интоксикационных явлений. Такой подход позволяет наиболее точно прогнозировать течение злокачественной гранулемы и предложить женщине оптимальное решение с учетом возможной пролонгации беременности. Исход заболевания и гестации во многом зависит от типа опухоли. Онкологи различают:

• Лимфогранулематоз с нодулярным склерозом. Определяется у 60,3% беременных со злокачественной гранулемой. Поражаются преимущественно лимфоузлы средостения, лимфоидная ткань делится на отдельные участки («узлы») фиброзными тяжами. Заболевание обычно имеет благоприятный прогноз. В препарате определяются классические многоядерные и лакунарные клетки.
• Смешанноклеточный вариант болезни Ходжкина. При беременности диагностируется у 32,8% заболевших пациенток, протекает менее благоприятно. Как правило, в процесс вовлечены несколько групп лимфоузлов в разных областях, выражена общеклиническая симптоматика. Гистологически проявляется полиморфизмом клеточных элементов.
• Лимфоидное истощение. Редкий неблагоприятный вариант лимфогранулематоза у беременных. Выявляется в 1,4% случаев. Характерна диссеминация онкоклеток с экстралимфатическими повреждениями и значительным угнетением иммунитета. В биоптате присутствуют пласты малигнизированных клеток и фиброзные тяжи, отсутствует нормальная лимфоидная ткань.

Низкопрогредиентная и прогностически наиболее благоприятная лимфома с лимфоидным преобладанием (лимфогистиоцитарный вариант заболевания) и недифференцированные типы неоплазии при гестации возникают крайне редко. При разработке тактики сопровождения беременности акушеры-гинекологи обязательно учитывают стадию онкологического процесса. С учётом количества и локализации поражённых областей, структур (селезенки, вилочковой железы, лимфатического окологлоточного кольца, пейеровых бляшек, аппендикса), экстранодулярных тканей, выраженности клинических симптомов, размеров неоплазии различают 4 стадии болезни Ходжкина. В целом прогноз беременности ухудшается по мере прогрессирования заболевания.

В большинстве случаев первым признаком лимфогранулематоза являются увеличенные безболезненные плотноэластичные лимфатические узлы, которые не спаяны с окружающими тканями и могут образовывать конгломераты. У 70-75% пациенток поражаются шейная и надключичная области, у 15-20% — подмышечная и средостение, у 10% — пах. Позднее всего выявляется поражение медиастинальных лимфоузлов, которые при значительном увеличении сдавливают бронхолегочную ткань, вызывая кашель и затруднение дыхания. Возможно возникновение генерализованного кожного зуда и транзиторной болезненности пораженных лимфоузлов после приема алкоголя.

У 20-30% беременных с ходжкинской лимфомой III-IV стадии выявляются системные общеинтоксикационные симптомы — беспричинное повышение температуры более 38° С, профузные ночные поты, снижение веса на 10% и более, ухудшение аппетита, слабость, что служит прогностически неблагоприятным признаком. У части пациенток отмечаются тяжесть и распирание в левом подреберье, свидетельствующие об увеличении селезенки. При вовлечении в процесс печени часто возникает желтуха, при сдавливании сосудов пораженными паховыми и тазовыми лимфоузлами отекают нижние конечности. У женщин с компрессией верхних дыхательных путей определяются хрипы и одышка. В редких случаях возникают невралгии, паралич верхних или нижних конечностей с утратой двигательной функции, нарушение глотания и речи.

Осложненное течение беременности определяется у 64,7% женщин с лимфомой Ходжкина. Наиболее часто гестация осложняется вирусно-бактериальными инфекциями. У 19,6% беременных обостряется герпетическая инфекция, из них у 10,8% определяется генитальный герпес, у 9,8% часто возникают ОРВИ, у 8,8% наблюдается гестационный пиелонефрит или рецидивирует хронический пиелонефрит. У 18,6% пациенток выявляется анемия. Угроза прерывания беременности в одном или всех трех триместрах диагностируется у 30,4% заболевших, гестозы — почти у 20%. Частота развития фетоплацентарной недостаточности составляет 8,8%, задержки развития плода — 2,9%, у новорожденного возможны нейтропения и тромбоцитопения.

Медикаментозное и лучевое лечение лимфогранулематоза на протяжении первых 2 недель после зачатия провоцирует спонтанный выкидыш. В период органогенеза (на 2-8 неделях гестации) препараты с низкой молекулярной массой индуцируют врожденные аномалии развития, начиная с 3-го месяца гестационного срока – вызывают задержку роста плода. Частота тяжелых полиорганных пороков при проведении полихимиотерапии в 1 триместре беременности достигает 10-25%. Вероятность радиационно-индуцированных генетических дефектов увеличивается на 1% с каждым 1 Гр поглощенной дозы ионизирующего излучения. Экранирование брюшной полости позволяет уменьшить риск мутагенеза вдвое. У женщин после химиолучевой терапии частота последующих многоплодных беременностей достигает 12%, что в 10-20 раз выше по сравнению с общей популяцией.

При рецидиве лимфомы Ходжкина постановка диагноза не представляет особых трудностей. Однако даже в случае первичного заболевания, несмотря на ограниченное применение исследований с использованием ионизирующего излучения (компьютерной томографии, лимфангиографии), современные методы диагностики позволяют вовремя выявить лимфогранулематоз и корректно установить его стадию. Наиболее информативными методами являются:

• Магнитно-резонансная томография. При обнаружении лимфаденопатии МРТ по информативности сопоставима с КТ, однако несколько хуже определяет пораженные узлы в средостении. Трехмерная визуализация органов грудной и брюшной полости, забрюшинного пространства, таза, мягких тканей, сосудов дает возможность точно установить распространенность патологического процесса. При необходимости выполняется МРТ всего тела.
• Ультразвуковое исследование. Эхография — наиболее безопасный метод обследования для беременной и плода. УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства назначают при подозрении на злокачественное перерождение забрюшинных лимфоузлов. Для корректного определения стадии болезни производят УЗИ селезенки, которая может вовлекаться в онкопроцесс. При поверхностном расположении проводят УЗИ лимфатических узлов.
• Рентгенологическое исследование. Рентгенография ОГК в двух проекциях применяется ограниченно при возможном поражении внутригрудных (медиастинальных) лимфоузлов. Для исключения негативного влияния на плод обязательно экранируется брюшная полость. При наличии показаний выполняется КТ грудной полости без использования контраста.
• Гистологическое исследование биоптата. Достоверными маркерами лимфогранулематоза являются опухолевые клетки — одноядерные Ходжкина и многоядерные Рид-Штернберга. В зависимости от гистологического варианта заболевания они могут быть единичными, располагаться очагами между фиброзными тяжами или полностью замещать нормальную лимфоидную ткань. В препарате также могут присутствовать лакунарные клетки.

В общем анализе крови обычно отсутствуют какие-либо специфические изменения, повышение СОЭ свидетельствует о неблагоприятном течении процесса. При наличии экстранодулярных симптомов лимфомы показано определение уровней щелочной фосфатазы, АлТ, АсТ, креатинина, общего белка, других лабораторных маркеров поражения печени и почек, биопсия костного мозга. Болезнь Ходжкина у беременных дифференцируют с вирусными лимфаденитами при краснухе, кори, инфекционном мононуклеозе, цитомегаловирусной инфекции, паразитарными поражениями лимфоузлов (токсоплазмозом, гистоплазмозом, эхинококкозом, дирофиляриозом, лейшманиозом), лейкозами, неходжкинскими лимфомами, туберкулезом, саркоидозом, раком легких. По показаниям пациентку кроме акушера-гинеколога и онкогематолога консультируют инфекционист, фтизиатр, пульмонолог, онколог, гастроэнтеролог, невропатолог, неонатолог.

При выборе терапевтической тактики учитывают агрессивность неоплазии, гестационный срок, желания пациентки. Вне зависимости от формы и стадии опухоли может быть принято одно из трех возможных решений: прерывание беременности, выжидательно-наблюдательный подход, активное противоопухолевое медикаментозно-лучевое лечение по общим принципам. В соответствии с рекомендациями Министерства здравоохранения и социального развития России, медицинский аборт до 12-недельного срока рекомендован больным с лимфомой 3-4-й стадии. На более поздних сроках при агрессивном течении онкопроцесса вопрос прерывания гестации решается консилиумом с учетом мнения беременной и ее родственников.

При индолентном (медленно прогрессирующем) нодулярном склерозе IA-IIA стадий возможно успешное ведение большинства пациенток без назначения лечения на протяжении некоторого времени. В таких случаях беременность пролонгируется до достижения плодом жизнеспособности, обеспечивается регулярный УЗИ- или МРТ-контроль, а терапия болезни Ходжкина откладывается до II-III триместров и даже на послеродовый период. Женщинам с массивным поражением, наличием общеклинической B-симптоматики, экстранодулярным поражением, поддиафрагмальным распространением процесса, быстрым прогрессированием лимфогранулематоза назначаются:

• Химиотерапия. До II триместра предпочтительна монохимиотерапия алкалоидными цитостатиками. Далее применяется протокол ABVD без алкилирующих препаратов либо CHOP-подобные режимы. При рефрактерных формах болезни Ходжкина и рецидиве заболевания после I триместра возможно назначении более активных MOPP и MOPP-подобных схем. Миелосупрессивное лечение должно быть завершено не позднее, чем за 3 недели до предполагаемых родов.
• Радиотерапия. Обычно лучевую терапию откладывают до конца гестации, но не дольше 9 недель после последней химиотерапии. При клинически диагностированном химиорезистентном лимфогранулематозе или невозможности проведения химиотерапии выполняется облучение мантиевидными либо мини-мантиевидными полями, обеспечивается защита плода с помощью свинцового фартука. Суммарная полученная доза не должна превышать 10 Гр.

B-клеточная лимфома не является показанием для оперативного родоразрешения. При отсутствии акушерских противопоказаний беременность завершают естественными родами. Больным с выраженной постхимиотерапевтической тромбоцитопенией (менее 100∙10⁹/л) из-за повышенного риска образования пункционных гематом противопоказаны спинальная и эпидуральная анальгезия. Кесарево сечение может производиться при наличии осложнений противоопухолевой терапии — постлучевого кардиофиброза, сердечно-легочной недостаточности II-III степени, патологических переломов поясничных позвонков, асептического некроза тазобедренного сустава. Пациенткам в состоянии ремиссии не противопоказано грудное вскармливание, при активной лимфоме лактацию рекомендуется подавить.

По данным исследований, гестация и ее сохранение не влияют на течение лимфогранулематоза. Применение полихимиотерапии самостоятельно или в комбинации с лучевой терапией позволяет достичь излечения у 70-80% беременных с впервые выяв ленной лимфомой Ходжкина. Прогностически неблагоприятными признаками являются массивное поражение лимфоузлов средостения, вовлечение в процесс 3 и более областей (лимфоидных структур), наличие экстралимфатических поражений, значительное ускорение СОЭ (при отсутствии общеклинических симптомов — свыше 50 мм/ч, а при их наличии — свыше 30 мм/ч).

Пациенткам, получавшим противолимфогранулематозное лечение, рекомендуется воздержаться от зачатия в течение 3 лет после завершения терапии. Менструальная функция, которая часто нарушается после применения химиопрепаратов, обычно восстанавливается за 2-3 года. Если больной назначались протоколы с использованием больших доз глюкокортикоидов, перед планируемой беременностью желательно провести денситометрию для исключения остеопении или остеопороза. Беременных, пролеченных по поводу злокачественной гранулемы, относят в группу высокого акушерского риска. После постановки на учет в женской консультации их должен не менее 12 раз осмотреть онкогематолог (онколог). В связи с недостаточной изученностью этиологии специальных мер профилактики болезни Ходжкина не предложено.