Макроглобулінемія Вальденстрема

Макроглобулінемія Вальденстрема – це B-клітинна лімфоплазмоцитарна лімфома, при якій в кров секретується велика кількість моноклонального імуноглобуліну М (IgM). Клінічна картина вкрай різноманітна, включає свербіж шкіри, синдром гіперв’язкості крові, гіперпластичний синдром. Вирішальним у діагностиці макроглобулінемії є виявлення моноклонального IgM у плазмі та гістологічне дослідження пунктату кісткового мозку. Для лікування використовуються моноклональні антитіла, комбінації цитостатичних препаратів, глюкокортикостероїди, сеанси плазмаферезу.

Макроглобулінемія Вальденстрема (макроглобулінемічний ретикульоз, лімфоплазмоцитарний лейкоз) – злоякісне гематологічне захворювання групи моноклональних гаммапатій з переважним ураженням кісткового мозку, що має відносно сприятливий прогноз. Вперше було описано 1944 року шведським лікарем Яном Вальденстремом. Патологія поширена повсюдно, частота народження коливається від 2 до 5 випадків на 1 000 000 чоловік. Середній вік дебюту – близько 65 років. Переважно страждають чоловіки, співвідношення із жінками становить 2:1.

Точна причина виникнення макроглобулінемії Вальденстрема досі невідома. Передбачається роль дефекту Т-клітинної супресорної функції, вплив хімічних мутагенів та радіаційного впливу. Все більше обговорюється етіологічне значення хронічної персистенції вірусів гепатиту С та ВІЛ. Однак жодна теорія поки що не підтверджена переконливими доказами.

Приблизно у половини пацієнтів виявлено хромосомні аномалії – делеція довгого плеча 6 хромосоми (del6q21 або del6q25). Люди з цією мутацією мають важчий прогноз. У 90% хворих виявляється соматична мутація фактора мієлоїдного диференціювання (MYD 88L265P). Випадки захворювання всередині однієї сім’ї розцінюються як додатковий доказ генетичної схильності до макроглобулінемії.

В даний час найбільш істотним фактором ризику розвитку макроглобулінемії Вальденстрем вважається наявність в анамнезі IgM-моноклональної гаммапатії неуточненого генезу (МГНЗ з секрецією парапротеїну М). За даними численних досліджень, у таких людей ймовірність виникнення МВ у 46 разів вища, ніж у загальній популяції.

З невідомих причин відбувається активація онкогенів, що призводить до пухлинної проліферації лімфоцитів та плазматичних клітин, гіперпродукції імуноглобуліну М. Присутність великої кількості парапротеїну М негативно позначається на гемореологічних властивостях крові – порушується мікроциркуляція у різних органах, стінки дрібних судин розриваються.

У кістковому мозку пухлинні клітини розростаються і поступово замінюють нормальні паростки кровотворення – виникає цитопенія. Інфільтрація лімфо- та плазмоцитами ретикулоендотеліальної системи призводить до гепатоспленомегалії та генералізованої лімфаденопатії. У судинах дерми та синовіальних оболонках відкладаються імунні комплекси та амілоїд.

Захворювання відрізняється різноманітністю морфологічних та клінічних варіантів. У сучасній практиці використовується одна класифікація макроглобулінемії Вальденстрема – класифікація клініки Мейо, яка включає:

• Доброякісну моноклональну гаммапатію із секрецією IgM.
• Тліючу (безсимптомну) форму.
• Симптоматичну форму.

Перші два різновиди є доклінічною стадією патології, що вимагають спостереження гематолога в динаміці. Втручання та специфічне лікування необхідні лише за симптоматичної форми хвороби.

Загальні симптоми

Захворювання починається поступово, може довго протікати безсимптомно. Протягом кількох місяців, а іноді й років пацієнт відчуває загальну слабкість, підвищену стомлюваність. Потім приєднуються свербіж шкіри і незначний ниючий біль у суглобах. Через деякий час з’являються В-симптоми (ознаки пухлинної інтоксикації, специфічні для лімфопроліферативних патологій) – лихоманка, нічна пітливість, схуднення.

Внаслідок анемії шкірні покриви і слизові набувають блідого відтінку, виникає тахікардія, відзначаються ниючі болі в серці. Через збільшення печінки та селезінки пацієнт відчуває тяжкість у правому та лівому підребер’ї. У 5-10% хворих розвивається периферична сенсорна нейропатія, що проявляється парестезіями (відчуттям поколювання, печіння, повзання мурашок) нижніх кінцівок.

Синдром підвищеної в’язкості (СПВ)

Одним з найбільш типових проявів макроглобулінемії Вальденстрема, що найчастіше визначає прогноз, вважається СПВ крові. Синдром виявляється у 50% хворих, зумовлений присутністю у сироватці великої кількості моноклонального імуноглобуліну M, що має високу молекулярну масу. До найчастіших ознак СПВ відноситься кровоточивість, причиною якої є уповільнення кровотоку в мікроциркуляторному руслі та розрив дрібних судин.

Найбільш характерні носові, ясенові та прямокишкові кровотечі. На ділянках тіла, що травмуються, легко утворюються гематоми. Можливі петехіальні крововиливи на шкірі. Внаслідок недостатнього кровопостачання головного мозку приєднуються неврологічні симптоми – хворі мають головний біль, запаморочення, нестійкість при ходьбі. Поступово погіршуються зір та слух, розвивається когнітивна дисфункція.

Сильно страждає на периферичний кровообіг. Типово виникнення синдрому (феномена) Рейно – спазму судин кистей рук, що проявляється такими симптомами, як біль у пальцях та послідовна зміна кольору шкіри (блідість, ціаноз, гіперемія). Ознаками СПВ також вважаються акроціаноз та трофічні виразки на шкірі нижніх кінцівок.

Макроглобулінемія Вальденстрем характеризується великою кількістю несприятливих наслідків. Найгрізніші ускладнення, що визначають прогноз, – парапротеїнемічна кома та крововилив у головний мозок. Можливий інфаркт міокарда, ішемічний інсульт. Трофічні виразки можуть призвести до ішемічної гангрени дистальних відділів нижніх кінцівок.

Чималу частку (близько 50%) становлять інфекційні ускладнення (туберкульоз, пневмонія, менінгіт), зумовлені синдромом недостатності антитіл. У 5% хворих розвивається кріоглобулінемічний васкуліт із ураженням шкіри, центральної та периферичної нервової системи, нирок. У пацієнтів із макроглобулінемією підвищений ризик виникнення базаліоми (15%).

Хворих на МВ курує лікар-гематолог. При опитуванні уточнюють, чи страждав на цю хворобу хтось із близьких родичів пацієнта. Під час загального огляду звертають увагу збільшення лімфатичних вузлів, печінки, селезінки при пальпації. Спеціаліст призначає додаткове обстеження, що включає:

• Лабораторні дослідження. Загальний аналіз крові показує зниження рівня, гемоглобіну та еритроцитів, а іноді тромбоцитів та лейкоцитів, різке підвищення ШОЕ (до 100 мм/год). У біохімічному аналізі крові виявляється збільшення вмісту загального білка за рахунок фракції гамма-глобулінів.
• Візуалізаційні методики. Під час проведення УЗД органів черевної порожнини виявляється збільшення селезінки, печінки, внутрішньочеревних лімфатичних вузлів. У деяких пацієнтів на рентгенограмі плоских кісток (грудина, череп) можна побачити множинні остеолітичні дефекти, як при мієломній хворобі.
• Офтальмоскопія. Огляд очного дна вважається обов’язковою процедурою за наявності симптомів СПВ, що проводиться для діагностики макроглобулінемічної ретинопатії. Її ознаки – виражена гіперемія вен сітківки, що поєднується з їх локальним звуженням, крововиливами, мікроаневризмами.
• Виявлення аномального білка. При електрофорез білків сироватки відзначається високий рівень М-градієнта. У плазмі виявляється підвищена концентрація імуноглобуліну М (макроглобулінемія).
• Дослідження кісткового мозку. У трепанобіоптаті чи стернальному пунктаті визначається лімфоплазмоцитарна інфільтрація, фіброз строми. Імуногістохімічний аналіз або імунофенотипування показують експресію PIgM та пухлинні маркери (CD19, CD20, CD22).

З урахуванням особливостей клінічної картини (В-симптоми, синдром гіперв’язкості, сенсорна нейропатія) макроглобулінемію Вальденстрему необхідно диференціювати з іншими моноклональними гаммапатіями, насамперед – з множинною мієломою. Іноді надлишкова секреція моноклонального білка (парапротеїну М) спостерігається при хронічному лімфолейкозі.

Консервативне лікування

Госпіталізації до гематологічного відділення та проведення специфічного лікування підлягають лише пацієнти із симптоматичною формою захворювання. Для вибору лікувальної тактики (високодозова або низькодозова хіміотерапія, комбінована терапія та ін.) орієнтуються на превалюючі в клініці симптоми та фактори несприятливого прогнозу (вік більше 65 років, рівень гемоглобіну менше 110 * 10 ^ 12 / л і тромбо /л, високий рівень IgM). Основні напрямки лікування:

• Плазмаферез. Застосовується видалення надлишку IgM з організму пацієнта. На фоні лікування досить швидко регресують кровоточивість, енцефалопатія та сенсорна нейропатія. Крім того, плазмаферез показаний для елімінації із системного кровотоку кріоглобулінів та холодових аглютинінів.
• Цитостатична терапія. Для зменшення пухлинної проліферації використовуються різні схеми хіміотерапії, що включає комбінації з алкілуючих препаратів (хлорамбуцил), аналогів нуклеозидів (флударабін) та моноклональних антитіл (ритуксімаб). При неефективності перерахованих засобів застосовують талідомід, бортезоміб.
• Супровідна терапія. Лікування хіміотерапевтичними препаратами асоційоване з певними ускладненнями – блюванням, тромбозами, синдромом лізису пухлини. Тому паралельно з хіміотерапією пацієнту призначають протиблювотні засоби (ондансетрон), антикоагулянти (гепарин), інгібітори ксантиноксидази (алопуринол).
• Симптоматична терапія. При виражених явищах кріоглобулінемічного васкуліту, синдрому Рейно або розвитку гемолізу вдаються до введення глюкокортикостероїдів (метилпреднізолон). У разі розвитку залізодефіцитної анемії використовують пероральні препарати заліза.

Хірургічне лікування

Пацієнтам середнього віку (40-55 років) з низькими факторами несприятливого прогнозу як вибір пропонується аутологічна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин у поєднанні з високодозною хіміотерапією. Алогенна трансплантація кісткового мозку сприймається як «терапія розпачу» при неефективності інших способів лікування.

Експериментальне лікування

При рефрактерних формах та частих рецидивах хвороби застосовують нові лікарські препарати. До них відносяться інгібітори протеасом PR-171 (карфілзоміб), інгібітори протеїнкінази С (ензастаурин), антагоністи рецепторів VEGF (пазопаніб). Є дані про успішне використання анти-CD52-моноклональних антитіл (алемтузумаб) у терапії МВ.

Незважаючи на широкий спектр ускладнень, при своєчасній діагностиці та грамотному лікуванні патологія має сприятливий прогноз. Медіана виживання становить 7-10 років. Основними причинами смерті є наслідки гіпервіскозного синдрому (парапротеїнемічна кома, геморагічний інсульт, інфаркт міокарда) та інфекційні ускладнення.

Через невизначеність етіологічного чинника ефективних методів первинної профілактики МВ немає. Хворі з доброякісною моноклональною гаммапатією і формою макроглобулінемії, що тліє, підлягають постійному спостереженню у гематолога. Пацієнтам, які перебувають у ремісії, кожні 3 місяці виконується імунохімічне дослідження сироватки та сечі.