Мантійноклітинна лімфома (лімфомою з клітин мантійної зони)

Мантійноклітинна лімфома – це зріла В-клітинна неходжкінська лімфома, яка виникає з дрібних та середніх клітин з неправильними контурами ядер. Основною причиною захворювання називають генну транслокацію CCND1. Клінічні прояви включають малоболюче збільшення лімфовузлів, гепатоспленомегалію, неспецифічний інтоксикаційний синдром. Діагностика мантійноклітинної пухлини заснована на результатах цитологічного та імуногістохімічного аналізу біоптатів. Лікування хвороби передбачає інтенсивні схеми хіміо- та імунотерапії, трансплантацію кісткового мозку, симптоматичну терапію.

Діагноз «мантійноклітинна лімфома» (МКЛ), яку також називають лімфомою з клітин мантії, вперше з’явився 1994 р. у «Переглянутій Європейсько-Американській класифікації лімфоїдних пухлин». Вона становить 3-10% від усіх неходжкінських лімфів. Частота народження захворювання варіює від 0,5-0,7 випадків на 100 тис. населення молодше 65 років до 3,9 випадку у старшій віковій групі. У Росії її такий діагноз щорічно виявляють приблизно в 2500 пацієнтів. Найчастіше патологію виявляють у чоловіків після 60 років.

У 95% випадків розвиток МКЛ пов’язують з транслокацією гена CCND1 в ділянку конституційно гіперекспресованих на В-лімфоцитах генів IgVH. Молекулярно-генетичний опис класичного переносу – (11; 14) (q13; q32), рідше зустрічаються варіанти t (2; 11) (p11; q13) і t (11; 22) (q13; q11). 5% випадків захворювання, що залишилися, викликані перебудовою протоонкогену в гени легких ланцюгів імуноглобулінів.

Фактори ризику

Значну роль розвитку лімфопроліферативних процесів грають провокуючі чинники. До найвідоміших з них належать вірусні агенти: збудник гепатиту С, вірус імунодефіциту людини, вірус Епштейна-Барр. Імовірність мантійноклітинної лімфоми підвищується серед пацієнтів з первинними імунодефіцитами та хворих, які тривалий час отримують імуносупресивну терапію у відділеннях трансплантології. Вклад екзогенних канцерогенів поки що недостатньо вивчений.

Основу захворювання становить злоякісна трансформація нормальних В-лімфоцитів, що виникає на тлі транслокації генів та гіперекспресії окремих варіантів циклінів. Сучасні дані показують, що ушкодження гена CCND1 – не єдина онкогенна подія при МКЛ. У 80% випадків спостерігаються додаткові цитогенетичні поломки та посилення активності комплексу Cyclin D1-CDK4, який стимулює перехід клітин у фазу розподілу.

Другою ланкою патогенезу при мантійноклітинній лімфомі є посилення синтезу транскрипційного фактора SOX11. Він регулює розподіл та зростання злоякісних клітин, стимулює ангіогенез, є прогностично несприятливим маркером. Експресія SOX11 важлива для диференціальної діагностики різних варіантів неходжкінських лімфом, коли не вдається визначити типову для МКЛ транслокацію генів.

Вивчення молекулярної структури пухлин дозволяє розділити МКЛ на класичний та індолентний варіанти. Класична лімфома становить 80-90% випадків, що відбувається з В-клітин прегермінального етапу диференціювання. Індолентний тип має мутації генів IGHV і є SOX11 негативним, на відміну від попереднього варіанту. У практичній онкогематології широко застосовується модифікована класифікація Ann Arbor, у якій виділяють 4 стадії:

• Стадія I. Характеризується залученням лімфатичних вузлів однієї зони або поодиноким ураженням екстралімфатичної тканини.
• Стадія II. Діагностується при патології більше двох груп лімфовузлів з одного боку від діафрагми, або при поєднаному ураженні одного екстралімфатичного органу та сусідніх лімфатичних вузлів.
• Стадія III. Виявляється залученням лімфоїдної тканини по обидва боки від діафрагми, у тому числі з поодиноким або множинним ураженням екстранодулярних утворень.
• Стадія IV. Встановлюється при дисемінованих ураженнях екстралімфатичних органів незалежно від залучення до процесу лімфовузлів.

Велике значення для лікаря-онколога має оцінка прогностичного індексу мантійноклітинної лімфоми. Для розрахунку цього показника враховують вік пацієнта, рівень лактатдегідрогенази крові, число лейкоцитів та загальний стан здоров’я. Низький ризик прогресування встановлюється за сумою 0-3 бали, проміжний – 4-5 балів, високий – 6-11 балів.

Основним проявом захворювання є збільшення лімфатичних вузлів у одній або кількох зонах тіла. Периферична лімфаденопатія на початкових етапах хвороби протікає безсимптомно. Вузли мають щільноеластичну консистенцію і залишаються рухливими, у міру прогресування мантійноклітинної лімфоми вони зливаються в великі конгломерати. Шкіра над збільшеними лімфовузлами не змінена, больовий синдром трапляється рідко.

Другим типовим симптомом МКЛ є інтоксикація. Хворі скаржаться на підвищення температури тіла, рясне потовиділення ввечері та вночі, слабкість та зниження працездатності. Турбує свербіж шкіри, через що на тілі залишаються множинні сліди расчесов. Пухлинний процес супроводжується різким зниженням маси тіла: багато пацієнтів худнуть на 10 кг за 2-3 місяці. Внаслідок збільшення печінки можлива важкість та дискомфорт у правому підребер’ї.

Основною проблемою мантійноклітинної лімфоми вважається її рецидивування, яке не завжди вдається запобігти навіть інтенсивним схемам фармакотерапії. Збільшення глибоких лімфовузлів загрожує компресією трахеї, стравоходу, кишечника та сечоводів. Здавлення органів спричиняє дихальну недостатність, кишкову непрохідність, затримку сечі. Імуносупресія підвищує ризик бактеріальних, вірусних та грибкових інфекцій.

Пацієнти із симптомами лімфопроліферативних захворювань проходять обстеження у лікаря-онкогематолога. При первинному огляді звертають увагу на кількість та розміри збільшених лімфовузлів, наявність гепатоспленомегалії, антропометричні показники та зовнішні ознаки білково-енергетичної недостатності. Для встановлення діагнозу призначаються такі методи дослідження:

• УЗД лімфатичних вузлів. За допомогою сонографії виявляють збільшення периферичних та внутрішньочеревних лімфовузлів, зміну їхньої структури. Додатково проводиться ультразвукова візуалізація печінки та селезінки, щоб визначити лінійні розміри та структуру паренхіми органів.
• Біопсія лімфовузлів. Інвазивна діагностика показана всім пацієнтам із підозрою на МКЛ перед призначенням протипухлинного лікування. Для дослідження необхідний зразок тканини збільшеного лімфоїдного утворення або ураженого екстралімфатичного органу.
• Комп’ютерна томографія. Дослідження шиї, грудної та черевної порожнини рекомендовано для оцінки розмірів та ступеня поширення лімфаденопатії. За показаннями виконується МРТ, ПЕТ-КТ, радіоізотопне сканування з галієм.
• Гістологічне дослідження. При мантійноклітинному типі лімфоми визначається зрілоклітинна пухлина з нодулярним, дифузним або змішаним характером росту. При огляді під мікроскопом клітини мають ядра неправильної форми та обідок блідої цитоплазми.
• Імуногістохімічний аналіз. Для клітин МКЛ характерна фіксація поверхневих імуноглобулінів M і D, які позитивні CD20, CD79a, CD5, CD43. Спостерігається позитивне забарвлення на ядерний циклін D1. За результатами імуногістохімії верифікується морфологічна форма пухлини.
• Аналізи крові. У гемограмі визначають підвищення ШОЕ, зниження числа еритроцитів та гемоглобіну, помірний тромбоцитоз. У біохімічному аналізі крові особливу увагу звертають на показники ЛДГ, загального білка, електролітів, щоб виявити синдром пухлинного лізису та супутні ураження внутрішніх органів. У коагулограмі спостерігається зростання Ддимеру.

Диференційна діагностика

Мантійноклітинну лімфому диференціюють з більш поширеними причинами лімфаденопатії:

При локалізації пухлини у сфері середостіння необхідно виключити тимому. В рамках імуногістохімічного дослідження проводиться диференціальна діагностика різних типів неходжкінських лімфів.

Консервативна терапія

Основу лікування захворювання становить інтенсивна схема імунохіміотерапії з подальшою консолідацією. Вибір терапевтичної програми залежить від молекулярно-генетичних особливостей пухлини, віку та соматичного статусу пацієнта, тяжкості супутніх захворювань. Враховуючи агресивну течію класичної МКЛ, терапію рекомендовано розпочинати у максимально ранні терміни. При индолентной формі можлива вичікувальна тактика.

Оптимальним варіантом визнана високодозна хіміотерапія, яка проводиться за загальноприйнятими протоколами. Вона включає один або кілька протипухлинних препаратів із різними механізмами дії. У пацієнтів до 65 років без значних коморбідних станів фармакотерапію доповнюють трансплантацією аутологічних гемопоетичних стовбурових клітин. ТГСК передує кондиціювання, яке потребує поєднання променевої терапії та хіміотерапії.

Для полегшення стану хворих під час курсу імунохіміотерапії призначається симптоматичне лікування. Обов’язково використовують знеболювальну терапію, у тому числі із застосуванням опіоїдних анальгетиків. Важливу роль має профілактика нудоти та блювання препаратами центральної дії. Проводиться корекція рівня формених елементів крові, усуваються прояви нутритивного дефіциту.

Експериментальне лікування

Особлива увага приділяється терапії пацієнтів віком від 65 років, коли необхідно знайти баланс між протипухлинною дією препаратів та допустимими побічними ефектами. Великий інтерес представляють режими “chemo-free”, які включають індукційний етап і підтримуючу терапію. Тривалість протоколів вбирається у 3 року. У клінічних дослідженнях схема “chemo-free” показує загальну 5-річну виживання на рівні 77%.

Стандартні схеми хіміотерапії доповнюються новими імунотерапевтичними препаратами. Хороші перспективи мають інгібітори протеасоми 26S, яка взаємодіє із комплексом Cyclin D1–CDK4. У комплексному лікуванні застосовуються інгібітори В-клітинного рецептора, які пригнічують проліферацію пухлинних клітин. Для терапії рецидивної МКЛ використовуються препарати групи інгібіторів mTOR-кінази.

Поява нових лікарських засобів дозволяє зняти “друк фатальності” з мантійноклітинної лімфоми. Однак загальна 5-річна виживання становить не більше 71%, виживання без прогресування – 45%. Більш сприятливий прогноз для хворих з індолентним варіантом патології, який відрізняється невисоким пухлинним навантаженням та низькою проліферативною активністю (рівень ядерного білка Ki67 менший за 10%). Заходи профілактики МКЛ поки що не розроблені.