MELAS-синдром

MELAS-синдром – це генетичне захворювання з ураженням центральної нервової системи, м’язової тканини та різних органів. В основі патології лежить порушення тканинного дихання та дефект енергетичного метаболізму. Клінічна картина відрізняється гетерогенністю, включає гострі епізоди, що нагадують інсульт, епілептичні напади, непереносимість фізичних навантажень через м’язову слабкість. Для діагностики застосовуються МРТ, ЕЕГ, ЕНМГ та інші дослідження. Остаточний діагноз встановлюється при виявленні точкових мутацій у мітохондріальній ДНК. Лікування полягає у призначенні метаболічних препаратів та симптоматичної терапії.

MELAS-синдром (мітохондріальна енцефалопатія з лактат-ацидозом та інсультоподібними епізодами) відноситься до хвороб, обумовлених генетичним дефектом мітохондріальної ДНК. При цьому синдромі порушується енергопродукція у мітохондріальному дихальному ланцюгу. Захворювання вперше було описано у 1984 році. За різними даними, патологія зустрічається із частотою від 1:15 000 до 1:20 000 осіб. Гендерні відмінності відсутні. Середній вік дебюту – 6-10 років.

Причиною виникнення патології є точкові мутації мітохондріальної ДНК. Сьогодні відомо близько 10 генів, при дефекті яких спостерігається маніфестація MELAS-синдрому. Найчастіше виявляються мутації у генах, що кодують транспортну РНК. Найчастіше (80-90% випадків) виявляється мутація A3243G у гені MTTL1 транспортної РНК амінокислоти лейцину.

Через дефект порушується синтез мітохондріальних білків. Наявність мутації необов’язково гарантує фенотипічний прояв захворювання, що пов’язане з феноменом гетероплазмії, тобто одночасної наявності в клітині, органі або організмі нормальної та мутантної мітохондріальних ДНК. Багато дефектних ДНК підвищує ймовірність клінічної маніфестації синдрому.

Генетично детермінований дефект синтезу мітохондріальних білків (ферментів тканинного дихання) призводить до порушення процесів окисного фосфорилювання – останньої стадії розщеплення біологічних субстратів: жирних кислот, вуглеводів. Окисне фосфорилювання вважається головною ланкою енергетичного метаболізму, що забезпечує утворення переважної кількості енергоносіїв – молекул АТФ.

Збій цих процесів відбувається у кожній мітохондрії з дефектною ДНК. Оскільки мітохондрії представлені практично у всіх клітинах організму, поразка має мультисистемний характер. Найсильніше страждають органи та тканини з високою енергетичною потребою: центральна та периферична нервова система, міокард, скелетні м’язи.

У м’язах енергетичний дефіцит (тканинна гіпоксія) призводить до надмірного утворення молочної кислоти. У генезі гострих церебральних порушень лежить дефіцит оксиду азоту внаслідок накопичення у гладких м’язах судин ферменту цитохромоксидази. За недостатності оксиду азоту виникає вазоконстрикція, агрегація тромбоцитів.

За вираженістю клінічних проявів виділяють 3 форми MELAS-синдрому:

• Безсимптомне носійство – наявність генетичної мутації та змін при біопсії м’язів на тлі повної відсутності клінічних ознак захворювання.
• Олігосимптоматична – Виявляються окремі компоненти синдрому: м’язова слабкість, головний біль та ін.
• Маніфестна – Яскрава клінічна картина з гострими епізодами.

Зазвичай спочатку маніфестують неврологічні симптоми, що виникають уже 6-15 років. Найбільш типовими вважаються інсультоподібні епізоди (метаболічний інсульт). Часті прояви – геміанопсія (випадання половини поля зору), порушення рівноваги, сприйняття чи відтворення мови, зміни свідомості.

У половини пацієнтів відзначаються фокальні або генералізовані тоніко-клонічні епілептичні напади, головний біль, що нагадують мігрень (односторонні, пульсуючий). Характерні риси таких нападів – вік хворих менше 40 років, провокування інфекційним захворюванням, швидкий регрес симптоматики та часте рецидивування.

Рідше спостерігаються гострі психози та геміпарези. З інших неврологічних проявів можна назвати затримку нервово-психічного розвитку, загальмованість, когнітивні порушення. Внаслідок атрофії зорових нервів поступово погіршується зір. Ще одна специфічна ознака MELAS-синдрому – виражена м’язова слабкість та погана переносимість фізичного навантаження.

Часто зустрічаються болі, судоми у м’язах. М’язові спазми можуть викликатися зниженням концентрації кальцію в крові внаслідок гіпопаратиреозу. У багатьох пацієнтів спостерігається поступове погіршення слуху (нейросенсорна приглухуватість), виникає цукровий діабет. Кардіологічні ознаки захворювання включають кардіоміопатію, аритмію, хронічну серцеву недостатність.

MELAS-синдром є важким захворюванням, що характеризується широким спектром несприятливих наслідків. Найбільш часті ускладнення, що призводять до смерті, пов’язані з мітохондріальною енцефалопатією. До них відносяться повторні «метаболічні інсульти» та епілептичні статуси. Невелика частина пацієнтів впадає в кому.

У хворих підвищений ризик розвитку життєзагрозних порушень ритму (шлуночкова тахікардія, фібриляція), зупинки серця. Нейросенсорна приглухуватість та атрофія зорового нерва можуть призвести до повної втрати слуху та зору. У поодиноких випадках виникає кишкова непрохідність, хронічна ниркова та печінкова недостатність.

Хворих із MELAS-синдромом курирують лікарі-неврологи, педіатри. При загальному огляді привертає увагу низький ріст, виражена гіпотонія, гіпотрофія м’язів. Запідозрити захворювання дозволяє поєднання міопатії із гострими неврологічними розладами у пацієнта молодого віку. Додаткове обстеження, спрямоване на уточнення діагнозу, включає:

• Лабораторні дослідження. У біохімічному аналізі крові визначається високий рівень молочної кислоти, глюкози та глікованого гемоглобіну, зменшення концентрації кальцію. При аналізі крові на гормони виявляють зниження вмісту соматотропного та паратиреоїдного гормонів. У загальному аналізі сечі часто виявляється протеїнурія.
• МРТ мозку. Ушкодження мозку візуалізуються як осередки неправильної форми з чіткими контурами та слабко підвищеною інтенсивністю МР-сигналу. Відзначаються ознаки об’ємного на субарахноїдальний простір. Нерідко виявляються кальцинати в базальних гангліях з переважною локалізацією в потиличній та тім’яній областях. При повторному проведенні МРТ виявляється флюктуація чи зникнення вогнищ.
• МР-спектроскопія. Магнітно-резонансна спектроскопія головного мозку показує значне зниження високоенергетичних фосфорних сполук та збільшення концентрації лактату.
• ЕЕГ. На електроенцефалограмі проглядається уповільнення основної активності, дифузні порушення біоелектричних процесів головного мозку, ознаки островових активності, що посилюється на тлі гіпервентиляції.
• ЕНМГ. Електронейроміографія підтверджує наявність неспецифічних ознак – скорочення тривалості потенціалу та амплітуди рухових одиниць, блок та уповільнення проведення нервового імпульсу.
• Біопсія м’язів. Найбільш типові морфологічні зміни – феномен «рваних червоних волокон» (міофібрили з великим числом змінених мітохондрій, що проліферують), склероз перимизія, регіонарні некрози. Відзначається позитивне гістохімічне забарвлення на цитохромоксидазу та сукцинатдегідрогеназу.
• Дослідження ДНК. Вирішальний діагностичний тест для верифікації синдрому MELAS. У лімфоцитах периферичної крові найчастіше виявляється мутація A3243G гена MTTL1.

Диференціальний діагноз гострих епізодів проводять з ішемічними інсультами, субарахноїдальним крововиливом, гострими інфекційними менінгоенцефалітами. Міопатичний синдром слід відрізняти від спадкових дистрофій м’язів, поліміозиту. Патологію також слід диференціювати з іншими мітохондріальними захворюваннями.

Радикальне лікування не розроблено. Усі методи терапії спрямовані на покращення стану пацієнта і носять лише паліативний характер. Необхідна дієта з обмеженням вмісту вуглеводів. Дієтичне харчування потрібне для зниження рівня глюкози, що негативно впливає на параметри енергетичного обміну, та для корекції цукрового діабету. Застосовуються такі медикаменти:

• Метаболічні препарати. Для поліпшення окислювального фосфорилювання в мітохондріях призначається комплексне енерготропне лікування, що включає ліки, що сприяють перенесенню електронів у дихальному ланцюзі (коензим Q10, янтарна кислота), кофактори ферментів енергетичного обміну (рибофлавін, нікотинамід), антиоксиданти (аскорінова).
• Попередники та донатори оксиду азоту. Під час інсультоподібного епізоду ефективними виявилися медикаменти, що підвищують рівень оксиду азоту в крові (L-аргінін, цитрулін), що сприяють вазодилатації та покращенню мікроциркуляції.
• Препарати для корекції КЩР. Засоби, що знижують рівень лактату в крові (коректори лактат-ацидозу), використовуються тільки в гострому періоді у пацієнтів з дуже високим вмістом у крові молочної кислоти. Їхнє призначення вимагає великої обережності через здатність надавати токсичну дію на нервову тканину. Можливе внутрішньовенне введення гідрокарбонату натрію.
• Глюкокортикостероїди. Застосування гормонів кори надниркових залоз (преднізолон) призводить до значного регресу неврологічної симптоматики.
• Засоби корекції гормональних порушень. При розвитку у цукрового діабету рекомендовані цукрознижувальні препарати (метформін, глібенкламід), а при їх неефективності – інсулінотерапія. При виникненні гіпопаратиреозу у схему лікування додають кальцій та вітамін Д.
• Протиепілептичні препарати. Похідні вальпроєвої кислоти, що широко використовуються в епілептології, суворо протипоказані, оскільки інгібують енергетичний метаболізм. Перевага надається клоназепаму, ламотриджину, топірамату.

Залежно від клінічної картини призначають кардіотропні засоби (бета-блокатори, антиаритміки, інгібітори АПФ), коректори печінкової недостатності (альбумін та медикаменти, що пригнічують утворення аміаку), сеанси гемодіалізу. Слід максимально уникати застосування препаратів, що пригнічують мітохондріальну функцію (барбітурати, хлорамфенікол, статини), оскільки це призводить до погіршення стану хворого.

Синдром MELAS – тяжке прогресуюче захворювання з високою частотою летальних наслідків. Тривалість життя у людей з безсимптомним носійством та олігосимптоматичною формою не відрізняється від такої у загальній популяції. За маніфестної форми, за різними даними, термін життя становить від 7 до 40 років з моменту дебюту хвороби.

Методи первинної профілактики розроблено. Оскільки неврологічні напади досить часто провокуються гострою інфекцією, для запобігання їм рекомендується постановка щеплень від грипу та заходи загальної профілактики, спрямовані на підвищення опірності організму (регулярні фізичні навантаження, загартовування).