Мієлофіброз (Агногенна мієлоїдна метаплазія, Сублейкемічний мієлоз)

Мієлофіброз – це хронічне гематологічне захворювання, що характеризується пухлинною проліферацією гемопоетичних стовбурових клітин та фіброзом кісткового мозку. Основні клінічні прояви включають симптоми пухлинної інтоксикації та анемічного синдрому (прогресуючу слабкість, блідість шкіри та слизових оболонок, втрату ваги), а також збільшення селезінки (спленомегалію). Діагноз встановлюється виходячи з молекулярно-генетичних досліджень, вивчення гістологічної картини кісткового мозку. Лікування проводиться за допомогою хіміотерапевтичних препаратів. Хірургічні методи лікування мають на увазі трансплантацію кісткового мозку та видалення селезінки.

Мієлофіброз (агногенна мієлоїдна метаплазія, сублейкемічний мієлоз) – злоякісне захворювання, при якому відбувається поступове заміщення кісткового мозку пухлинними стовбуровими клітинами і сполучною тканиною, що розростається. Вперше цю патологію описав німецький лікар Г. Хойк у 1879 році. А 1951 року американським гематологом Вільямом Дамешеком мієлофіброз був виділений у самостійну нозологічну одиницю. При несприятливому перебігу мієлофіброз здатний трансформуватися у тяжчу хворобу – гострий лейкоз. Поширеність мієлофіброзу становить від 03 до 07 випадків на 100 тис. населення. Пік захворюваності посідає вік від 50 до 70 років, але зустрічаються і молоді пацієнти. Найчастіше страждають чоловіки.

Існує первинний та вторинний сублейкемічний мієлоз. Точну причину первинного мієлофіброзу досі не встановлено. Найбільшою популярністю серед фахівців гематології користується теорія впливу генетичної мутації. Більшість пацієнтів виявляють мутації гена тирозинкінази (JAK2V617F), кальретикулина (CALR), тромбопоэтина (MPL), регулюючих експресію білків JAK-STAT сигнального шляху. Гени локалізуються у локусі хромосоми del3p24.

Як етіологічний фактор вивчається дія великої дози радіоактивного випромінювання. Також розглядається роль персистуючих вірусних інфекцій (вірусу простого герпесу, Епштейна-Барра, цитомегаловірусу), тривалого прийому оральних контрацептивів, мієлосупресивних лікарських препаратів, контакту з різними органічними та неорганічними сполуками (бензолом, миш’яком). Вторинний мієлофіброз розвивається як результат інших хронічних мієлопроліферативних захворювань – істинної поліцитемії, есенціальної тромбоцитемії, хронічного мієлолейкозу.

В результаті підвищеної експресії сигнальних білків в одній із стовбурових кістковомозкових клітин запускається активна проліферація (пухлинна трансформація). Цей процес супроводжується вторинним запаленням із виділенням цитокінів та чинників зростання. Фактори зростання фібробластів та ендотелію судин індукують вироблення стромальними клітинами кісткового мозку великої кількості колагену та розростання сполучної тканини (власне фіброз). Поступово нормальна тканина кісткового мозку заміщується пухлиною та сполучною тканиною.

При масивному ураженні пухлиною кісткового мозку клітини крові, не досягнувши стадії повного дозрівання, потрапляють у системний кровотік. Це призводить до утворення вогнищ екстрамедулярного (позакістномозкового) кровотворення, головним чином у печінці та селезінці. Розпад пухлини веде до вивільнення сечової кислоти, яка відкладається у тканинах суглобів та ниркових канальцях.

Тривалий час пацієнт почувається задовільно. Через кілька років від початку захворювання поступово з’являється пухлинна інтоксикація у вигляді загальної слабкості, підвищення температури до субфебрильних цифр, пітливості, що посилюється ночами. У хворого знижується апетит, він стрімко втрачає у вазі. Приєднується анемічний синдром (блідість шкірних покривів, запаморочення, почастішання серцебиття). Характерні носові, ясенові кровотечі, геморагічні висипання на шкірі. Виникають болі в суглобах, свербіж шкіри, болі в кістках.

Пацієнт відчуває тяжкість та біль у лівому підребер’ї внаслідок вираженого збільшення селезінки. На тлі спленомегалії розвивається синдром гіперспленізму, який полягає у масивному руйнуванні клітин крові (переважно еритроцитів) у синусоїдах селезінки. У цьому випадку зустрічаються ознаки гемолізу (жовтушність шкіри, слизових оболонок, потемніння сечі).

Рідкісні симптоми пов’язані з незвичайною локалізацією вогнищ екстрамедулярного кровотворення – у легенях (кашель, утруднення дихання, кровохаркання), шлунково-кишковому тракті (болі у животі, кривава діарея). При розташуванні вогнищ у центральній та периферичній нервовій системі спостерігаються епілептичні судоми, порушення чутливості, слабкість рухів у кінцівках, аж до повного паралічу.

При мієлофіброзі часто утворюються тромби, які призводять до гострого порушення мозкового кровообігу, інфаркту міокарда, тромбоемболії легеневої артерії. Стійке зниження рівня лейкоцитів нерідко пов’язане з різними інфекціями, що набувають тяжкого перебігу. Найбільш несприятливим ускладненням вважається трансформація мієлофіброзу в мієлолейкоз (бластний криз), що важко піддається терапії. До нетипових ускладнень слід віднести патологічні переломи через деструкцію трубчастих кісток та портальну гіпертензію, причиною якої є тривала обструкція мікротромбами внутрішньопечінкових вен.

Курацією пацієнтів із мієлофіброзом займаються лікарі-гематологи. При загальному огляді привертає увагу зміна кольору шкірних покривів, слизових (блідність або жовтяничність), спленомегалія при пальпації і перкусії селезінки, іноді досягає гігантських розмірів (до лобкового симфізу). Додаткові методи діагностики включають:

• Загальні лабораторні дослідження. На початку захворювання у загальному аналізі крові виявляється збільшення еритроцитів, тромбоцитів, лейкоцитів, що згодом змінюється на низькі показники. Часто у периферичній крові присутні незрілі форми еритроцитів, лейкоцитів (мієлоцити, промієлоцити). У біохімічному аналізі крові спостерігаються підвищені концентрації лактатдегідрогенази (ЛДГ), іонізованого кальцію. Зазначаються зміни коагулограми – прискорення зсідання крові, зменшення активованого часткового тромбопластинового часу, гальмування процесів фібринолізу. В аналізі сечі виявляються уробілін, гемоглобін, урати (солі сечової кислоти).
• Дослідження кісткового мозку. Зразок кісткового мозку одержують за допомогою трепанобіопсії. Гістологічна картина залежить від фази захворювання. Для ранньої (префібротичної фази) характерні гіперплазія всіх паростків кровотворення (гранулоцитарного, мегакаріоцитарного, еритроїдного) з незрілістю клітин. У пізню (фібротичну) фазу визначається велика кількість колагенових та ретикулярних волокон (фіброз), що заміщають гемопоетичну тканину, виражена клітинна атипія. Високий рівень бластних клітин (понад 20%) свідчить про трансформацію мієлофіброзу у гострий лейкоз.
• Молекулярно-генетичні випробування. Діагностика мутації генів JAK2V617F, CALR, MPL здійснюється методом FISH. Для ідентифікації алельного навантаження мутації проводиться полімеразна ланцюгова реакція real-time. Також виконується HLA-типування для вирішення питання можливості трансплантації кісткового мозку.
• Цитогенетичні та цитохімічні аналізи. При цитогенетичному дослідженні (каріотипу) клітин кісткового мозку знаходять аномалії 1, 3, 6 хромосом (транслокація, трисомія, комплексні порушення). При аналізі хімічного складу (цитохімії) нейтрофілів активність лужної фосфатази виявляється у 3 рази вищою за норму.

Для достовірної постановки діагнозу гематологічною спільнотою розроблено спеціальні критерії. Великі критерії включають підвищену клітинність кісткового мозку з ретикулярним та колагеновим фіброзом, наявність мутацій генів JAK2V617F, MPL, CALR. До малих критеріїв відносяться анемія, спленомегалія, лейкоеритробластоз (присутність у крові незрілих форм лейкоцитів, еритроцитів), а також підвищення лактатдегідрогенази. Діагноз вважається підтвердженим, якщо є 2 великі критерії або 1 великий і 3 малих критерії.

Мієлофіброз слід диференціювати насамперед із гематологічними захворюваннями, такими як аутоімунні гемолітичні анемії, гемобластози (лейкози, лімфоми). Поєднання спленомегалії з симптомами інтоксикації (слабкістю, субфебрилітетом, нічною пітливістю) потребує виключення туберкульозу, підгострого інфекційного ендокардиту.

Після встановлення діагнозу пацієнт повинен бути госпіталізований до гематологічного стаціонару. Для ухвалення рішення про вибір тактики лікування необхідно визначити ступінь ризику, а саме – ймовірність бластної трансформації та орієнтовну тривалість життя. З цією метою було створено «Міжнародну шкалу оцінки ризику та прогнозу» (DIPSS). Вона враховує вік пацієнта, кількість формених елементів крові, симптоми пухлинної інтоксикації. Кожна ознака відповідає одному балу. Розрізняють низький, перший та другий проміжний, високий ризики, при яких проводиться диференційована терапія:

• Медикаментозне лікування. При низькому та 1-му проміжному ризикі застосовують глюкокортикостероїди (преднізолон, дексаметазон), еритропоетин, альфа-інтерферон. При вираженій кахексії використовують анаболічні стероїди (ретаболіл). У ряді випадків вдаються до переливання компонентів крові (плазми, еритроцитарної маси, тромбоконцентрату).
• Хірургічні методи. Для пацієнтів із 2-м проміжним та високим ризиком терапією вибору є трансплантація кісткового мозку. Ця операція дозволяє досягти повної ремісії захворювання. При значному збільшенні селезінки, що викликає компресію сусідніх органів із портальною гіпертензією, показано її видалення (спленектомія).
• Таргетна терапія. За неможливості виконання ТКМ призначається таргетна (прицільна) патогенетична терапія інгібіторами JAK-кінази, що діють на ключову ланку патогенезу (внутрішньоклітинний сигнальний шлях). На сьогоднішній день в Російській Федерації зареєстрований лише один препарат із цієї групи – руксолітініб.
• Хіміотерапія. При мієлофіброзі також проводиться хіміотерапія цитостатиками (гідроксимочевиною, меркаптопурином, цитарабіном), гамма-опромінення вогнищ екстрамедулярного гемопоезу. При бластній трансформації переходять до стандартного хіміотерапевтичного протоколу гострих лейкозів.

Мієлофіброз – це тяжке захворювання з несприятливим прогнозом. З моменту встановлення діагнозу середня тривалість життя становить близько 5 років. При маніфестації в молодшому віці мієлофіброз має менш агресивний перебіг, що пов’язано з кращою відповіддю на терапію та більшою виживанням хворих. Ефективних методів профілактики не розроблено через невідомість етіологічного фактора. Попередження розвитку вторинного мієлофіброзу полягає у своєчасній діагностиці та лікуванні патологій, на тлі яких він виникає – істинної поліцитемії та есенціальної тромбоцитемії.