Міофібрилярна міопатія

Міофібрилярна міопатія – Група генетично різнорідних захворювань з різним типом успадкування, об’єднаних подібними патогістологічними змінами в м’язовій тканині. Симптомами цього стану є прогресуюча слабкість м’язів у поєднанні з порушеннями серцевого ритму та дихальною недостатністю. Залежно від форми захворювання виразність того чи іншого прояву може сильно відрізнятись. Діагностика міофібрилярної міопатії здійснюється на підставі даних цього статусу пацієнта, гістологічного вивчення зразків м’язової тканини та молекулярно-генетичних досліджень. Специфічного лікування не існує, використовують підтримуючу та симптоматичну терапію.

Міофібрилярна міопатія (МФМ) – сукупність спадкових станів, причина яких криється в порушенні структури білків Z-дисків м’язових волокон, через що їх основними проявами стають слабкість м’язів та інші порушення. На даний момент відомо шість генетичних типів даного стану, що характеризуються різним механізмом спадкування. Досить рідко зустрічаються Х-зчеплені форми захворювання – гени такого різновиду на сьогоднішній день не ідентифіковані. Через таку різноманітність типів міофібрилярної міопатії їх статевий розподіл по-різному – переважно переважають аутосомно-домінантні та аутосомно-рецесивні форми з однаковим ризиком ураження чоловіків і жінок. Будь-яка форма такого стану є досить рідкісною, тому зустрічальність (як загальна, так і кожного типу окремо) поки не визначена. Міофібрилярні міопатії характеризуються високою фенотипічною варіабельністю навіть у межах однієї мутації, що додатково ускладнює діагностику захворювання.

Основна причина будь-якої форми міофібрилярної міопатії полягає у порушенні структури білків – компонентів саркомерів, обумовленому генетичними мутаціями. При цьому різний характер генетичних дефектів, а також низка інших факторів призводять до значної клінічної варіабельності цього стану. Виділяють кілька основних різновидів міофібрилярної міопатії, що мають неоднакову етіологію і патогенез, але при цьому проявляються подібною симптоматикою та дуже схожою патогістологічною картиною.

1. Міофібрилярна десмін-залежна міопатія (МФМ-1) – є найпоширенішою формою, її частка, за деякими даними, становить понад 60% всіх випадків цього стану. Патологія обумовлена ​​мутацією гена DES, що розташовується на 2-й хромосомі та кодує білок під назвою десмін. Цей протеїн є одним із структурних компонентів міофібрил, найбільша його кількість виявляється у прикордонній зоні у Z-диску. При дефектної структурі десміну, викликаної генетичної мутацією, він може виконувати свої функції і поступово накопичується в волокнах скелетної і серцевої мускулатури. Однак, як вдалося з’ясувати, лікарям-генетикам, мутації гена DES зумовлюють лише близько третини всіх випадків міофібрилярної міопатії 1-го типу, решта генів поки не виявлена.
2. Міофібрилярна міопатія 2-го типу (Міофібрилярна альфа-В-кристаллін залежна міопатія, МФМ-2) – по суті, також є цілою групою генетичних уражень м’язових тканин різного типу. Їх причиною виступають мутації в гені CryAB, локалізованому на 11 хромосомі. Продуктом його експресії є білок альфа-кристаллін, який запобігає агрегації та денатурації клітинних білків при впливі на них підвищених температур. Таким чином, альфа-кристаллін відноситься до групи білків теплового шоку, але різноманітні дефекти в його структурі можуть викликати міофібрилярну міопатію. Причини розвитку цього стану при мутаціях гена CryAB зводяться до формування в клітинах скелетних м’язів та міокарда білкових комплексів з альфа-кристаліном та іншими протеїнами. Вони нерозчинні і викликають дистрофію міоцитів, при формуванні таких комплексів блокуються функції білків, що входять до їх складу. Практично всі мутації CryAB призводять до розвитку міофібрилярної міопатії з аутосомно-домінантним механізмом спадкування.
3. Міофібрилярна міопатія 3-го типу (Міофібрилярна міотилін-залежна міопатія, МФМ-3) – обумовлена ​​мутаціями в гені MYOT, що розташовується на 3-й хромосомі. Ген кодує білок міотилін, який виступає як структурний компонент поперечно-смугастої м’язової тканини (міокард та скелетні м’язи). Функції міотиліну зводяться до стабілізації структури міофібрил та процесу м’язового скорочення, також виявлено здатність цього білка приєднувати F-актин. Генетичний дефект, що призводить до розвитку міофібрилярної міопатії 3-го типу, найчастіше успадковується аутосомно-домінантно.
4. Міофібрилярна міопатія 4-го типу (МФМ-4) – досить рідкісна форма даної патології, що викликається мутаціями гена LDB3, локалізованого на 10-й хромосомі. Продуктом LDB3 є білок під назвою ZASP (від англійського Z-band alternatively spliced ​​PDZ-motif), функції якого також зводяться до стабілізації структури та функцій саркомера. Тому порушення у структурі гена LDB3 призводять до розвитку особливої ​​форми міофібрилярної міопатії.
5. Міофібрилярна міопатія 5-го типу (МФМ-5) – обумовлена ​​дефектами гена FLNC, розташованого на 7 хромосомі. Він кодує послідовність актин-зв’язуючого білка, відомого як філамін-2 або філамін-С, який здатний зшивати між собою нитки актину як у м’язовій тканині, так і в цитоскелеті клітин. Дефектна структура білка Філамін-С призводить до розвитку легких форм міофібрилярної міопатії.
6. Міофібрилярна міопатія 6-го типу (МФМ-6) – викликається мутацією гена BAG3, що локалізується на 10-й хромосомі. Продуктом експресії даного гена є однойменний білок, який відносять до групи шаперонів, він має здатність регулювати роботу АТФази в багатьох тканинах, у тому числі м’язової. Також серед його функцій було виявлено здатність активувати продукцію компонентів міофібрил при механічних навантаженнях. За наявності дефектів у структурі BAG3 може розвиватися велика кількість різних патологій: деякі форми хвороби Альцгеймера, кардіоміопатії, міофібрилярна міопатія.

Головним проявом будь-якої форми міофібрилярної міопатії є прогресуюча м’язова слабкість, яка може захоплювати як окрему групу, так і більшість м’язів тіла. Наявність інших проявів – порушень серцевого ритму, кардіоміопатії, дихальної недостатності, поліневропатії – залежить від типу та вираженості захворювання. При цьому кожна з форм міофібрилярної міопатії має особливості клінічного перебігу, які дозволяють її орієнтовно класифікувати навіть без молекулярно-генетичного аналізу. Так, МФМ-1 характеризується дебютом захворювання в 20-30 років і досить варіабельним ураженням м’язів (слабкість виникає в плечолопаткових, поясно-кінцевих, дистальних чи проксимальних групах), нерідко розвивається кардіоміопатія із серцевою недостатністю. Клінічна картина міофібрилярної міопатії 1-го типу може значно відрізнятися навіть при одному і тому ж варіанті генетичної мутації у родичів.

МФМ-2 проявляється у 25-40 років, описано кілька випадків її розвитку у більш ранньому віці. Ця форма міофібрилярної міопатії найчастіше вражає проксимальні групи м’язів кінцівок та міокард, у деяких випадках може стати причиною раптової серцевої смерті. Міофібрилярна міотилін-залежна міопатія (МФМ-3) характеризується пізнішим початком (у віці понад 45 років) та повільним прогресуванням симптомів, в основному уражаються м’язи кінцівок. Іншим проявом цього захворювання є дизартрія, обумовлена ​​слабкістю мускулатури артикуляційного апарату. Приблизно у половини хворих відзначається кардіоміопатія. Міофібрилярна міопатія 4-го типу також найчастіше виникає у старшому віці, вражає проксимальні та дистальні групи м’язів кінцівок. Міокард страждає лише у чверті хворих, відмітною ознакою МФМ-4 є розвиток поліневропатії та гіпорефлексії приблизно у половині випадків.

Міофібрилярна міопатія 5-го типу проявляє себе у віці 35-50-ти років, в основному уражаються проксимальні групи м’язів нижніх кінцівок, рідше торкається мускулатура рук. Також нерідкі респіраторні порушення, зумовлені слабкістю дихальних м’язів, і біль у спині, викликані здавленням спинномозкових корінців через гіпотонію м’язового каркасу хребетного стовпа. Ураження міокарда при МФМ-5 відбувається вкрай рідко, майже у половини хворих реєструються різноманітні нейропатії. Міофібрилярна міопатія 6-го типу – поки що єдиний варіант цього захворювання, що розвивається в дитинстві. Характеризується ураженням великої кількості м’язів кінцівок, їх поясів та тулуба. До підліткового віку при МФМ-6 виникає кардіоміопатія, яка, як правило, має дилатаційний характер, частими проявами цього стану є викривлення хребта, іноді контрактури суглобів.

Міофібрилярна міопатія може бути виявлена ​​при огляді хворого за допомогою з’ясування його спадкового анамнезу, гістологічного вивчення біоптату м’язової тканини та молекулярно-генетичних досліджень. Другорядними методами діагностики цього стану є електрокардіографія, ЕхоКГ та неврологічне обстеження. При огляді хворого на міофібрилярну міопатію виявляється слабкість певних груп м’язів (залежно від форми захворювання), тремор, при тривалому перебігу патології – виражена гіпотрофія м’язової тканини. Гістологічне вивчення м’язів виявляє дезорганізацію Z-дисків, іноді хаотичне розташування міофібрил та скупчення білкових мас усередині міоцитів. Сучасні імунохімічні дослідження дозволяють визначити склад цих включень – це може бути дефектний десмін (при МФМ-1), кристалінові комплекси (МФМ-2), міотилін (МФМ-3) та інші протеїни залежно від форми міофібрилярної міопатії.

Сучасна генетика здатна виявляти мутації у деяких генах, що викликають міофібрилярну міопатію (DES, CryAB, MYOT), що є остаточним підтвердженням діагнозу. Виявлення таких дефектів, зазвичай, виробляється методом прямого секвенування послідовності вищевказаних генів. Кардіографічні дослідження можуть підтверджувати аритмію, ознаки кардіоміопатії та серцевої недостатності, які нерідко супроводжують цей спадковий стан. Неврологічні дослідження при деяких формах міофібрилярної міопатії виявляють гіпорефлексію та полінейропатію. Лікування не існує, використовується підтримуюча терапія, при ураженні міокарда призначають антиаритмічні засоби, серцеві глікозиди, вітамінні препарати та інші лікарські засоби за показаннями.

Прогноз та профілактика міофібрилярної міопатії

Прогноз міофібрилярної міопатії найчастіше невизначений, оскільки знаходиться у сильній залежності від типу цього захворювання. Деякі різновиди хвороби виникають у настільки пізньому віці і розвиваються так повільно, що несуттєво впливають на якість життя людини до його смерті з інших причин. Інші форми міофібрилярної міопатії можуть діагностуватися у молодих людей і стрімко призводити до серцевої або дихальної недостатності та летального результату. Найбільш несприятливим прогнозом володіє МФМ-6, що розвивається у дітей, – у більшості випадків смерть настає у віці до 25-ти років через ураження міокарда. Профілактика міофібрилярної міопатії зводиться до медико-генетичної консультації сімейних пар з підвищеним ризиком такого захворювання виявлення носійства дефектного гена.