Мітохондріальні хвороби

Мітохондріальні хвороби – це гетерогенна група спадкових захворювань, які виникають при порушеннях структури та функції мітохондрій. Патології поділяють на первинні, пов’язані з мутаціями мтДНК, та вторинні, які зумовлені ушкодженням ядерної ДНК. Хвороби відрізняються клінічним поліморфізмом, найчастіше вони вражають скелетну мускулатуру, нервову та серцево-судинну систему. Для діагностики призначають секвенування мтДНК та яДНК, нейровізуалізацію та електронейроміографію, ЕхоКГ та інші методи досліджень внутрішніх органів. Лікування включає патогенетичні медикаменти у поєднанні з фізіотерапією та реабілітацією.

Мітохондріальні хвороби (МБ) – велика та недостатньо вивчена група патологій, які відомі в медицині з 1960-х років. У клінічній генетиці виділяють понад 150 варіантів таких захворювань, але в міру вдосконалення методів діагностики їхня кількість продовжує збільшуватися. Частота народження становить 1 випадок на 5-10 тис. живонароджених дітей. Пацієнти чоловічої та жіночої статі хворіють однаково часто. Терміни дебюту порушень здоров’я варіюють від неонатального періоду до дорослого віку: що пізніше починається хвороба, то більш сприятливо вона протікає.

Розвиток мітохондріальних захворювань пов’язаний із точковими генетичними мутаціями, які передаються у спадок. Оскільки робота мітохондрій проходить під подвійним контролем: частина білків кодується власною ДНК (мтДНК), частина – ядерними генами (яДНК), захворювання мають різні типи спадкування. Виділяють 4 варіанти передачі мітохондріальних аномалій від батьків до дітей:

• Материнський. Класичний тип успадкування, коли дитина отримує дефектні мітохондрії з яйцеклітини матері. Такі МБ пов’язані з мутаціями мтДНК, можуть виникати у пацієнтів обох статей. Їх передача від батька неможлива: сперматозоїд містить лише одну мітохондрію у хвостовій частині, яка не бере участі в злитті статевих клітин.
• Аутосомно-рецесивний. Коли МБ викликані поразкою яДНК, передача мутації відбувається і з матері, і з батька з однаковою ймовірністю. Якщо хворий один із батьків, дитина з 25% ймовірністю отримає дефектну копію гена та стане здоровим носієм. Клінічно значущі форми виникають лише, якщо обоє батьків передають аномальний ген одночасно.
• Автономно-домінантний. Рідкісний варіант успадкування мітохондріальних хвороб, при якому для розвитку патології достатньо лише однієї копії аномального гена яДНК. Такі захворювання проявляються у кожному поколінні та не пов’язані зі статтю. У поодиноких випадках мутація виникає спорадично без обтяженої спадковості, після чого передається наступним поколінням за аутосомно-домінантним механізмом.
• Х-зчеплений. Спостерігається при мутаціях яДНК, що розташовуються на Х-хромосомі. У цьому випадку патологія передається від матері, хворіють лише хлопчики. Жінки виступають безсимптомними носіями аномалії, оскільки мають другу Х-хромосому із нормальною генетичною послідовністю.

Мітохондрії – це внутрішньоклітинні органели, важлива функція яких полягає у виробленні енергії шляхом окисного фосфорилювання (ОФ). Вони знаходяться у всіх органах та тканинах. Мітохондрії мають кільцеву ДНК, яка включає гени 22 транспортних РНК, 13 субодиниць ферментів і 2 рибосомальні РНК. Мітохондріальна ДНК не містить гістонів і ДНК-зв’язуючих білків, внаслідок чого вона більш схильна до мутацій.

Коли процеси ОФ порушуються, клітини не одержують енергію, що призводить до порушення їх функцій. Найсильніше страждають тканини, які містять багато мітохондрій і є найбільш енергозалежними. До таких відносять головний мозок, скелетну та серцеву мускулатуру, печінку та нирки. Мітохондрії з генетичними аномаліями нерівномірно розподіляються по організму, тому той самий дефект може стати причиною різних симптомів (феномен генокопії).

Ще одна ключова особливість мітохондріальних хвороб – феномен гетероплазмії. На відміну від ядерної ДНК мтДНК має кілька сотень копій. У здорової людини клітини містять лише нормальний варіант генів, тобто. є гомоплазматичними. При мутаціях мтДНК у клітині можуть бути присутніми правильні та дефектні генетичні копії, що називають гетероплазмією. Від пропорції гетероплазми залежить наявність та інтенсивність клінічних симптомів МБ.

За вироблення енергії відповідають лише 3% мітохондріальних білків. Інші беруть участь у не менш важливих завданнях: процеси диференціювання клітин, синтез гемоглобіну, метаболізм жирів, пептидів та гормонів. Мітохондрії печінки незамінні у знешкодженні продуктів азотистого обміну. Тому у пацієнтів з МБ розвиваються множинні та тяжкі клінічні прояви, які зачіпають різні органи та системи.

Систематизація мітохондріальних захворювань становить складності для лікарів, що пов’язано з великою клінічною різноманітністю цих патологій та труднощами їхньої діагностики. У сучасній генетиці найчастіше використовується етіопатогенетична класифікація МБ, згідно з якою вони поділяються на 2 великі групи:

• Первинні мітохондріальні хвороби. Патології обумовлені безпосереднім ушкодженням мтДНК та порушенням одного з етапів окисного фосфорилювання. До найвідоміших і найпоширеніших відносять оптичну нейропатію Лебера, синдроми MELAS, Кернса-Сейра та Лі. Рідше трапляються синдроми MNGIE, MERRF, Барта та інші.
• Вторинні мітохондріальні хвороби. Захворювання викликані мутаціями яДНК та порушенням структури білків, які опосередковано впливають на процеси ОФ. До цієї категорії відносять хворобу Вільсона, спастичну параплегію Штрюмпеля, атаксію Фрідрейха та спиноцеребеллярні атаксії. Також до вторинних МБ належать хвороби Хантінгтона та Паркінсона, мітохондріальна енцефаломіопатія.

З огляду на різноманітність клінічних форм їх неможливо описати в рамках однієї статті. Кожен із синдромів, яких налічується понад 150 видів, має нюанси розвитку симптоматики. Початкові ознаки патології можуть виникати у будь-якому віці, але частіше вони з’являються у ранньому дитинстві. Одними з перших страждають м’язи, через що виникає непереносимість фізичних навантажень, слабкість мускулатури, гіпотонія та міопатія.

За більшості варіантів МБ у процес залучається нервова система. Пацієнти найчастіше страждають від судомних пароксизмів, полінейропатій, парезів та паралічів. Ураження головного мозку чревате порушеннями координації рухів і ходи, мігренями, недоумством. Коли патологічний процес поширюється на органи чуття, приєднується косоокість, птоз повік, погіршення слуху та зору.

Поразка серця представлена ​​кардіоміопатією, порушеннями ритму та провідності, які здатні спровокувати синкопальні стани. Мітохондріальні хвороби також вражають інші внутрішні органи. При тривалому існуванні захворювання приєднується печінкова недостатність, гломерулонефрит, синдром мальабсорбції та мальдігестії. Зміни в клітинах підшлункової залози загрожують розвитком цукрового діабету.

Найбільш небезпечним наслідком мітохондріальних хвороб називають поразку ЦНС, яка представлена ​​інсультами, набряком головного мозку, епілептичним статусом. Такі ускладнення є основною причиною летального результату у пацієнтів. Не менш загрозливими вважаються міопатії: прогресуюча патологія поширюється зі скелетних м’язів на гладку мускулатуру дихальної та травної системи, порушуючи їх моторику та функції.

Обстеження пацієнтів проводиться під керівництвом двох лікарів: невролога та генетика. З урахуванням провідної симптоматики до діагностики залучають офтальмолога, кардіолога, гепатолога та інших профільних спеціалістів. Цінну інформацію отримують при зборі сімейного анамнезу, оцінці неврологічного статусу та когнітивних функцій. Постановка діагнозу мітохондріальних хвороб складна та вимагає проведення наступних досліджень:

• Нейровізуалізація. Неврологічні симптоми – показання до проведення МРТ або КТ головного мозку, щоб визначити нейродегенеративні процеси, виключити іншу органічну патологію зі схожими проявами (пухлини, судинні мальформації, уроджені вади). Маленьким дітям замість томографії нерідко призначають нейросонографію як безпечніший метод.
• Електронейроміографія. Функціональна діагностика нервово-м’язових синапсів проводиться у всіх випадках скарг на м’язову слабкість, парези, парестезію. За результатами ЕНМГ визначають мозаїчну атрофію м’язів, зниження амплітуди потенціалів рухових одиниць, порушення передачі імпульсів.
• УЗД серця. Оскільки для мітохондріальних хвороб типові кардіологічні симптоми, пацієнтам проводять ехокардіографію, щоб оцінити структури та розміри серцевих порожнин, підтвердити чи виключити ознаки кардіоміопатії. Додатково призначається ЕКГ виявлення аритмій.
• Біохімічна діагностика. При підозрі на мітохондріальні захворювання визначають співвідношення лактату та пірувату крові, виконують пробу на рівень лактату з вуглеводним навантаженням, оцінюють концентрацію фактора росту фібробластів. Також проводиться аналіз крові на амінокислоти та ацилкарнітини, дослідження сечі на органічні кислоти.
• Генетична діагностика Виявлення мутацій у мітохондріальній або ядерній ДНК – найточніший метод постановки діагнозу. Однак при секвенуванні генетичного матеріалу виконується дослідження на типові аномалії, що провокують ураження мітохондрій, тому рідкісні хвороби не завжди вдається виявити таким способом.

Диференційна діагностика

При постановці остаточного діагнозу необхідно виключити велике коло захворювань із подібною симптоматикою. Диференціальну діагностику проводять із наступними патологіями:

Мітохондріальні патології мають схожий перебіг із дефектами циклу сечовини, лізосомними хворобами накопичення.

Консервативна терапія

Поки що у клінічній практиці відсутні ефективні методики для корекції генетичних поломок у ДНК мітохондрій чи клітинних ядер. При веденні пацієнтів використовують протоколи патогенетичної та симптоматичної терапії, спрямованої на компенсацію метаболічних порушень, ліквідацію неврологічних симптомів, нормалізацію роботи внутрішніх органів. При мітохондріальних хворобах використовуються такі групи препаратів:

• Метаболічні препарати. Енергетичні субстрати підвищують продукцію АТФ у клітинах та зменшують явища лактат-ацидозу. Конкретні найменування, дози та схеми прийому препаратів підбираються індивідуально, оскільки терапія може відрізнятись навіть у групі пацієнтів з однаковим генетичним дефектом.
• Антиконвульсанти. Ліки призначаються для корекції епілептичних нападів. У пацієнтів з мітохондріальними хворобами застосовують різні групи протисудомних засобів, за винятком вальпроатів.
• Інфузійні розчини. Препарати для внутрішньовенних вливань показані для корекції кислотно-основного показника та біохімічного складу крові. Насамперед їх використовують для зниження рівня лактату та підвищення концентрації глюкози – універсального джерела енергії.

Експериментальне лікування

Вчені активно працюють над створенням етіотропних засобів за мітохондріальних патологій. На сьогодні існує кілька геннотерапевтичних підходів: мітохондріально-замісна терапія, «мітохондріальні цинкові пальці» та miltoTALEN, імпорт векторних нуклеїнових кислот у пошкоджені органели. Усі вони складні у проведенні, тому найперспективнішою визнано систему CRISPR/CAS9 – точкову корекцію мутацій у ДНК.

Реабілітація

Оскільки мітохондріальні захворювання мають неухильне прогресування, згодом людина може втратити самостійність та здатність до самообслуговування. Таким пацієнтам знадобиться цілодобова допомога та догляд, який проводиться вдома або у спеціалізованих центрах. У комплексній програмі реабілітації застосовують лікувальні масажі, фізіотерапію, заняття з логопедом та корекційним педагогом для пацієнтів дитячого віку.

На поточному етапі розвитку медицини мітохондріальні захворювання невиліковні, тому прогноз несприятливий. Вчасно поставлений діагноз та реабілітаційна програма допомагають уповільнити прогресування стану та покращити якість життя пацієнта. Однак незважаючи на всі терапевтичні заходи, патології нерідко закінчуються летальним кінцем. Профілактика потребує медико-генетичного консультування сімейних пар із обтяженою спадковістю.