Моноклональні гаммапатії (Парапротеїнемія, Парапротеїнемічні гемобластози, Плазмоклітинна дисразія кісткового мозку)

Моноклональні гаммапатії – це група гематологічних захворювань, що характеризуються проліферацією одного клону плазматичних клітин, що секретують гомогенні за структурою (моноклональні) імуноглобуліни (М-протеїн). Клінічні прояви залежать від конкретної нозологічної одиниці та можуть включати болі в кістках, рецидивні носові кровотечі, ниркову недостатність та ін. Для діагностування наявності моноклональної гаммапатії достатньо проведення електрофорезу білків сироватки. Як лікування застосовується хіміотерапія, пересадка кісткового мозку, гемодіаліз та ін.

Моноклональні гаммапатії (плазмоклітинна дисразія кісткового мозку, парапротеїнемічні гемобластози, парапротеїнемії) включають ряд гематологічних і системних захворювань, у тому числі злоякісних. Точних статистичних даних щодо загальної поширеності моноклональних гаммапатій відсутні (приблизна частота становить 5-7 випадків на 100 тис. населення). Переважно страждають люди старше 50 років. Незважаючи на гематологічну природу моноклональних гаммапатій, дана група захворювань є мультидисциплінарною проблемою.

Точний етіологічний чинник цієї групи захворювань сьогодні залишається не виявленим. Висувались гіпотези про дефект супресорної ланки клітинного імунітету, деструктивний вплив радіації та хімічних мутагенів, проте жодна з теорій так і не отримала підтвердження. Близько половини пацієнтів мають різні хромосомні аномалії: делеції q21, 6q25, 13q. Також доказом генетичної схильності є той факт, що нерідкі випадки виявлення захворюваності всередині однієї сім’ї.

Загальні патогенетичні механізми у моноклональних гаммапатій сходяться лише у гіперсекреції, що виникла з невідомих причин, плазматичними клітинами моноклонального імуноглобуліну (М-протеїну). При розгляді кожної нозологічної одиниці окремо відзначаються значні відмінності у патогенезі. Для множинної мієломи характерною є деструкція кісткової тканини, при макроглобулінемії Вальденстрема спостерігається виражена гіперв’язкість крові, при амілоїдозі відбувається відкладення аномального білка в тканині нирок та інших органах тощо.

Крім перерахованого вище, при деяких патологіях М-протеїн набуває рис аутоантитіл, тобто, володіючи імуногенним спорідненістю до певних структур організму, цей білок починає їх атакувати. Цим пояснюються полінейропатії, ендокринні проблеми (гіпотиреоз, гіпоглікемія), що супроводжують моноклональні гаммапатії.

Морфологічним субстратом служать клітини В-лімфоцитарної лінії, а саме плазматичні клітини, що починають секретувати аномальні парапротеїни. У разі деяких захворювань (макроглобулінемії Вальденстрему та мієломної хвороби) відбувається злоякісне переродження плазматичних клітин, що призводить до неконтрольованої проліферації та заміщення кровотворної тканини. Інфільтрація плазмоцитами печінки та селезінки викликає гепатоспленомегалію.

Група моноклональних гаммапатій включає такі нозології:

В окрему групу виділяються моноклональні гаммапатії з нирковою поразкою:

Також окрему групу виділяються специфічні клінічні синдроми, асоційовані з моноклональними гаммапатиями: POEMS-синдром, AESOP-синдром, TEMPI-синдром, синдром Шницлера.

Спектр клінічних проявів захворювань досить широкий. Симптоми моноклональних гаммапатій починають поступово з’являтися. Довгий час людина може не мати жодних скарг. Спершу виникає загальна слабкість, підвищена стомлюваність. У хворих з МВ та ММ можуть приєднатися В-симптоми (ознаки пухлинної інтоксикації, характерні для онкогематологічних хвороб): лихоманка, нічна пітливість, втрата ваги.

При залученні до патологічного процесу гломерулярного апарату нирок через значну протеїнурію з’являються набряки. Внаслідок заміщення нормальної кровотворної тканини розвивається анемічний синдром – блідість шкіри та слизових, знижений артеріальний тиск. Через збільшення розмірів печінки, селезінки виникає тяжкість і ниючі болі в правому та лівому підребер’ї. При МВ часто відзначаються ознаки синдрому підвищеної в’язкості крові – рецидивні кровотечі (носові, ясенові). Для ММ характерні болі в ребрах, плечових, стегнових кістках.

Аутоімунне ураження мієлінової оболонки нервових стовбурів викликає парестезії (поколювання, печіння, оніміння в руках та ногах). Утворення комплексу антиген/антитіло з інсуліном призводить до збільшення його секреції у підшлунковій залозі та розвитку симптомів спонтанної гіпоглікемії – тремору, підвищеної тривожності, затуманеності зору.

Що стосується МГНЗ, її слід розглядати як лабораторний феномен, тому що жодних клінічних проявів або змін в кістковому мозку не спостерігається. Проте, за результатами багатьох досліджень видно, що з людей з МГНЗ ризик розвитку МВ чи ММ у кілька разів вище, ніж у загальній популяції.

Моноклональні гаммапатії характеризуються великою кількістю ускладнень. Найбільш тяжкі несприятливі наслідки спостерігаються у хворих на онкогематологічні захворювання. При ММ відзначаються спонтанні переломи трубчастих кісток, компресійні переломи хребта з подальшою компресією нервових корінців, що призводить до параплегій, нетримання сечі та мимовільної дефекації.

При МВ можливі геморагічний інсульт та парапротеїнемічна кома. У даних хворих є 15% виникнення базально-клітинного раку шкіри. Прогресування гломерулонефриту та амілоїдозу може призвести до хронічної ниркової недостатності. Через недостатність антитіл значно збільшується частота (до 50%) інфекційних ускладнень (пневмонії, сепсис). МГНЗ практично немає ускладнень, крім можливого ризику розвитку надалі ММ і МВ (приблизно 1% нових випадків на рік).

У переважній більшості випадків курацією пацієнтів з моноклональними гаммапатіями займаються лікарі-гематологи та нефрологи. При зборі скарг звертається увага на наявність В-симптомів, які можуть означати онкогематологическую патологію. Важливими є також анамнестичні дані – уточнюється, чи діагностувалася у когось із близьких родичів моноклональна гаммапатія.

При фізикальному обстеженні проводиться вимірювання температури тіла, перевірка на набряклість, пальпація лімфатичних вузлів, селезінки, печінки. Для підтвердження наявності моноклональної гаммапатії та для уточнення конкретної нозології призначається:

• Загальний аналіз крові. У клінічному аналізі крові відзначається значне збільшення ШОЕ (до 70-80 мм/год), часто виявляється анемія.
• Аналіз сечі. У загальному аналізі сечі виявляється протеїнурія та гематурія, особливо виражена при амілоїдозі. Приблизно у половини хворих на ММ у сечі методом імунофіксації виявляється білок Бенс-Джонса.
• Біохімічний аналіз крові. У біохімічному аналізі крові спостерігається збільшення вмісту загального білка, переважно за рахунок гамма-глобулінів, гіперкальціємія, гіпоглікемія, за наявності нефропатії підвищено концентрацію креатиніну та сечовини. Індикатором активної пухлинної прогресії виступає збільшення лактатдегідрогенази.
• Електрофорез. При електрофорезі білків сироватки виявляється М-градієнт, легкі та важкі ланцюги імуноглобулінів (лямбда, каппа).
• Гормональні дослідження. За підозри на ендокринну патологію призначаються аналізи на ТТГ, вільний Т4, антитіла до ТПО. Для інсулінового аутоімунного синдрому характерно підвищення рівня інсуліну, зниження вмісту С-пептиду та наявність антитіл до інсуліну.
• Рентген. При ММ на рентгенографії відзначаються ознаки генералізованого остеопорозу, численні осередки кісткової деструкції.
• цитогенетичні дослідження. Методами каріотипування та флуоресцентної гібридизації у багатьох хворих вдається виявити різні мутації.
• Гістологічні дослідження. У трепанобіоптаті у пацієнтів МВ та ММ відзначаються лімфоплазмоцитарна інфільтрація, фіброз строми, кількість атипових плазматичних клітин перевищує 10%. При амілоїдозі в біоптаті нирки виявляється відкладення білка амілоїду, ознаки гломерулопатії, позитивне забарвлення конго-червоним.

Диференційна діагностика

У неоднозначних клінічних ситуаціях необхідно проводити диференціальну діагностику з такими захворюваннями, як неходжкінські лімфоми, мієлодиспластичний синдром, хвороба Гоше, оскільки при цих патологіях також може спостерігатися секреція моноклонального імуноглобуліну.

Консервативна терапія

Залежно від нозології, а також від тяжкості стану хворого лікування може проводитися як амбулаторно, так і в умовах стаціонару. У разі МГНЗ терапії не потрібно, необхідно лише спостереження за пацієнтом та постановка на облік у лікаря-гематолога для відстеження можливого розвитку онкогематологічної патології. За інших різновидів моноклональних гаммапатій використовуються такі види лікування:

• Хіміотерапія. Для елімінації патологічного клону плазмоцитів застосовуються різні схеми хіміотерапії (низькодозові, високодозові) з урахуванням захворювання, віку хворого, наявності супутньої патології та ін. Використовуються алкілуючі агенти, аналоги нуклеозидів у поєднанні з глюкокортикостероїдами.
• Таргетна терапія. Як специфічне лікування, спрямоване на певні ланки патогенезу, призначаються інгібітори внутрішньоклітинних протеасом, генно-інженерні біологічні препарати, моноклональні антитіла до пухлинних маркерів (CD20, CD38, CD138).
• Екстракорпоральна детоксикація. З метою видалення надлишку моноклональних імуноглобулінів проводяться сеанси плазмаферезу. Хворим із хронічною нирковою недостатністю (найчастіше на тлі амілоїдозу) показаний гемодіаліз.
• Супровідна терапія. Для уповільнення процесу кісткової деструкції хворим на ММ призначаються бісфосфонати. При гіпотиреозі застосовується замісна гормональна терапія левотироксином із подальшим моніторингом рівня ТТГ.

Хірургічне лікування

Пацієнтам середнього віку з невеликими ризиками несприятливого прогнозу переважно проведення аутотрансплантації стовбурових клітин кісткового мозку. Основним видом лікування амілоїдозу є трансплантація нирки.

Найбільш несприятливий прогноз відзначається у пацієнтів, які страждають на МВ, ММ та амілоїдоз нирок. Основними причинами летального результату таких хворих виступають інфекційні ускладнення, парапротеинемическая кома, ниркова недостатність. Найбільш доброякісною вважається МДНЗ. Первинної профілактики моноклональної гаммапатії немає. Вторинна профілактика включає динамічний нагляд у гематолога, моніторинг рівня фракцій білків сироватки крові.