Мукозит

Мукозит – це постпроменеве та постхіміотерапевтичне ерозивне або виразково-некротичне ураження слизових оболонок ШКТ, локалізоване переважно в області рота та глотки. Проявляється гіперемією, набряклістю слизових шлунково-кишкового тракту, свербежем, печінням, формуванням виразкових дефектів та білих нальотів, при залученні інших органів шлунково-кишкового тракту — розлитим абдомінальним болем та диспепсією. Діагностується за допомогою бактеріального посіву, гістологічного вивчення біоптату вогнищ, езофагогастродуоденоскопії. Для лікування застосовують цитопротектори, протизапальні, знеболювальні, антисептичні, антибактеріальні та протигрибкові препарати, рослинні імуномодулятори.

Мукозит – одне з найчастіших ускладнень лікування онкологічних захворювань, що виявляється у 40% пацієнтів, які приймають хіміотерапевтичні препарати у стандартних дозуваннях, у 75% хворих, які перенесли пересадку стовбурових клітин кісткового мозку, у 90% випадків комбінованої променевої та хіміотерапії. Хоча запальний процес може вразити слизову оболонку будь-якого відділу ШКТ, в більшості випадків діагностується оральний або орофарингеальний мукозит. Захворювання більш схильні діти та пацієнти похилого віку. Актуальність профілактики, своєчасного виявлення та ефективної терапії хвороби пов’язана з ризиком летального результату від тяжкої нутритивної недостатності або сепсису.

Мукозит ускладнює проведення протипухлинної терапії онкологічних захворювань. Безпосередніми збудниками агранулоцитарного інфекційно-запального ураження епітеліальної оболонки стають грампозитивні мікроорганізми, що мешкають у роті, грамнегативна та анаеробна кишкова мікрофлора, віруси герпесу, кандиди. Передумовами для вторинного інфікування слизової оболонки вважаються:

• Цитотоксичний ефект протипухлинної терапії. Найбільшу руйнівну дію на епітеліоцити ШКТ мають антрацикліни, антиметаболіти, таксани, інші цитостатичні та імуносупресивні засоби, особливо в комбінації з препаратами платини. Проліферацію епітелію також порушують променеві навантаження на орофарингеальну зону.
• Місцевий імунозапальний процес. За результатами досліджень, деструкція епітелію під дією цитостатиків, імунодепресантів та іонізуючого випромінювання супроводжується потужним вивільненням компонентів пошкоджених клітин. В результаті локальна запальна реакція посилюється аутоімунним компонентом.
• Зниження загального та локального імунітету. Побічними ефектами протипухлинного лікування є втрата захисних властивостей слини та постцитостатична нейтропенія. Наслідком імунної недостатності стає активація бактеріальних, грибкових та вірусних агентів, що обсіменяють ушкоджену слизову оболонку ротової порожнини.

Фактори ризику

Імовірність виникнення орального мукозиту підвищується при вроджених дефектах ферментів, що беруть участь у біотрансформації цитостатиків, порушенні репарації ДНК, уповільненні виділення хіміопрепаратів нирками або їх елімінації печінкою. Факторами ризику є дефіцит ціанокобаламіну та фолієвої кислоти, наявність у пацієнта перитонеального або плеврального випоту, ксеростомії, недостатня гігієна порожнини рота.

Основою виникнення мукозиту стає порушення природного оновлення епітелію, формування вторинного імунодефіциту через індукцію процесів апоптозу на тлі протипухлинної терапії. Патологічний процес представлений кількома взаємозалежними фазами (стадіями) запальної реакції. Спочатку в результаті пошкодження з епітеліоцитів, ендотеліоцитів та сполучнотканинних клітин виділяються інтерлейкіни, простагландини та інші медіатори запалення, які посилюють деструкцію тканин, підвищують проникність судинної стінки. На 4-5 день від початку терапії починається епітеліальна фаза мукозиту, що виявляється пригніченням проліферації епітеліоцитів.

Дисбаланс процесів розпаду та відновлення епітелію, що досягає максимуму на 7 добу лікування, призводить до порушення цілісності слизової оболонки з утворенням псевдомембранозного нальоту (фаза виразки). Пошкоджені ділянки активно колонізуються грибками та умовно-патогенною флорою, що посилює запальний компонент захворювання. При своєчасному коригуванні тривалість бактеріальної фази становить 6-12 днів, без лікування триває довше. На стадії одужання відновлюється швидкість проліферації та диференціювання епітеліоцитів, нормалізується склад ротової мікрофлори, збільшується кількість нейтрофілів у крові. При неускладненій течії загоєння відбувається без утворення дефектів.

Початковими ознаками є почервоніння та набряклість слизової оболонки м’якого піднебіння, язика, губ та щік, які з’являються на 5-10 добу від початку мукотоксичної терапії. Поразка епітеліального шару супроводжується свербінням, печінням та суб’єктивним дискомфортом при вживанні гострої їжі. У міру прогресування захворювання вогнища гіперемії заміщаються білуватими, піднятими над слизовою оболонкою, починається формування виразок. Пацієнт не може приймати тверду їжу через інтенсивні болі. Тяжкий мукозит характеризується великими глибокими виразками, у яких хворий неспроможна вживати навіть рідку їжу. При ураженні інших відділів шлунково-кишкового тракту виникають розлиті болі в животі, диспепсичні розлади: діарея, метеоризм, нетримання калу.

При недостатній гігієні ротової порожнини у хворих з мукозитом спостерігається приєднання вторинної бактеріальної інфекції, що клінічно проявляється нагноєнням виразок, наростанням синдрому інтоксикації. В осіб із тяжким імунодефіцитом відзначається генералізація інфекційного процесу з розвитком сепсису. Обмеження перорального харчування при мукозиті призводить до прогресуючого зниження маси тіла до кахексії, що супроводжується формуванням незворотних дистрофічних змін у внутрішніх органах. При великому некрозі слизової та підлягаючих тканин можуть виникати інтенсивні кровотечі, які становлять небезпеку для життя хворих. Найбільш серйозним віддаленим наслідком орального мукозиту є ксеростомія.

Постановка діагнозу мукозит проводиться з урахуванням клінічних даних і не становить труднощів у разі появи типових патологічних змін орофарингеальної слизової оболонки на тлі протипухлинної терапії. Діагностичний пошук спрямований на виключення інших можливих причин ураження слизових оболонок. Труднощі можуть виникати при гастроінтестинальній формі захворювання, яка не має патогномонічних симптомів. Найбільш інформативними є:

• Бактеріологічний посів. Для дослідження проводиться забір матеріалу з поверхні виразок та його посів на спеціальні живильні середовища, що дозволяє підтвердити чи виключити наявність інфекційного агента (вірусу герпесу, грибків роду Кандіда). На пізніх стадіях мукозиту виявляється бактеріальна флора, що свідчить про розвиток ускладнень.
• Біопсія патологічних вогнищ. Дослідження застосовується у разі атипової клінічної картини чи відсутності відповіді стандартну терапію. Вивчення невеликої ділянки епітеліальної оболонки з виразкового дефекту під мікроскопом спрямовано виявлення глибокої форми грибкового ураження чи специфічних ознак інфікування цитомегаловірусом.
• Ендоскопічне дослідження. Езофагогастродуоденоскопія показана при підозрі на гастроінтестинальний мукозит у онкохворих. За допомогою гнучкого ендоскопа вдається оцінити стан слизової оболонки стравоходу, шлунка та початкового відділу 12-палої кишки, виконати біопсію. Метод дає можливість виключити іншу органічну патологію травного тракту.

У клінічному аналізі крові при мукозиті спостерігається різке зниження рівня лейкоцитів, зумовлене основним захворюванням. Значна лейкопенія з нейтропенією є прогностично несприятливою ознакою. Для оцінки загальної реактивності організму може виконуватись імунограма. Диференціальна діагностика проводиться з афтозним стоматитом, червоним плоским лишаєм, інфекційними ураженнями слизової порожнини рота (оральним кандидозом, гангренозним стоматитом, гострим некротичним стоматитом), хронічним травмуванням епітелію при носінні зубних протезів. Крім огляду гастроентеролога та стоматолога пацієнту рекомендовано консультації онколога, імунолога.

Терапевтична тактика залежить від стадії захворювання, спрямована на мінімізацію додаткових шкідливих впливів, що передбачає профілактику інфікування за рахунок ретельного догляду за порожниною рота і медикаментозну корекцію симптомів, що виникли. Пацієнтам з тяжкими виразково-некротичними ушкодженнями слизової оболонки може знадобитися зниження дозувань або тимчасове скасування хіміотерапії. Для виключення подразнення епітелію показана висококалорійна протеїнова дієта з відмовою від вживання гострої, гарячої, твердої та грубої їжі, холодних та кислих напоїв. При обробці порожнини рота заборонено використовувати спиртовмісні рідини. З урахуванням симптоматики, схема медикаментозної терапії мукозиту може включати:

• Цитопротектори. За рахунок нейтралізації оксидантів та вільних радикалів антоціанозиди та проантоціанідини зменшують вираженість локального запального процесу, знижують ризик незворотної деструкції епітелію. Для досягнення максимальних терапевтичних результатів рекомендовано поєднання перорального прийому та місцевого нанесення препаратів.
• Протизапальні медикаменти. Ефективні гелі з деринатами та лідокаїном, які також мають анестетичну та стимулюючу регенерацію дію, НПЗЗ на основі пропіонової кислоти. Для зменшення запалення та покращення місцевого імунітету використовують натуральні засоби, що містять дитерпенові та сесквітерпенові лактони.
• Антисептики, антибіотики, протигрибкові препарати. При виборі медикаментів, що пригнічують флору мікробну, враховують чутливість мікроорганізмів. Для лікування кандидозної інфекції зазвичай призначають похідні імідазолів. З антисептичною метою застосовують бензидамін, що має протизапальний ефект.

Лікування мукозиту часто доповнюють рослинними імуномодулюючими препаратами на основі зантоксилуму або ехінацеї, при вираженому больовому синдромі – наркотичними анальгетиками. З фізіотерапевтичних методик найбільш результативна фототерапія з використанням низькоінтенсивних лазерів, що надає антиоксидантний, регенераційний та аналгетичний ефекти. У важких випадках виразкового ураження, у яких утруднений самостійний прийом їжі, забезпечується нутритивна підтримка як зондового чи парентерального харчування.

Результат залежить від виразності місцевих проявів та загального стану пацієнта. Оскільки мукозит розвивається і натомість важкої онкологічної патології, прогноз визначається тяжкістю основного захворювання. У більшості хворих у процесі лікування спостерігається поліпшення стану із збереженням патологічних вогнищ у ротовій порожнині. Для профілактики мукозиту необхідно раціонально вибирати схеми та дозування протипухлинних препаратів, проводити огляд ротової порожнини та лікування каріозних зубів перед кожним курсом хіміотерапії, стежити за правильністю підбору зубних протезів. Під час курсового лікування рекомендується полоскання рота антисептиками, кріотерапія перед прийомом хіміопрепаратів, профілактичне використання деринат-лідокаїнових гелів.