Неалкогольна жирова хвороба печінки

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) — це клінічний діагноз, який включає, зокрема, стеатоз печінки, що визначається за допомогою візуалізації або біопсії печінки. НАЖХП діагностують у понад 25% людей у всьому світі (Duell P.B. et al., 2022).

НАЖХП варіює від простого стеатозу чи неалкогольної жирової дистрофії печінки (НАЖДП) до неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), що гістологічно визначають як стеатоз печінки, запалення печінки.

НАЖХП призводить до серцево-судинних, печінкових та онкологічних наслідків. НАЖХП — провідна причина термінальної стадії захворювання печінки та трансплантації печінки (Carr R.M. et al., 2016).

Стадії НАЖХП

Виділяють 4 стадії НАЖХП. У більшості людей розвивається лише I стадія.

Основними стадіями НАЖХП є:

• проста НАЖХП (стеатоз) — накопичення ліпідів у гепатоцитах, яке можна діагностувати лише під час досліджень, які проводяться з іншої причини;
• неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) — серйозніша форма НАЖХП, при якій з’являється запалення печінки;
• фіброз — стійке запалення призводить до утворення рубцевої тканини навколо печінки та прилеглих кровоносних судин зі збереженою функцією печінки;
• цироз печінки — діагностують після багатьох років запалення, печінка зморщується, вкривається рубцями та горбиками.

Патогенез НАЖХП

НАЖХП є метаболічним розладом, і його патогенез включає складну взаємодію гормональних, харчових та генетичних факторів.

Роль гормонів

У більшості пацієнтів з НАЖХП діагностують ожиріння, що виникає в результаті дисбалансу між переїданням і витратою енергії. Надмірне вживання продуктів з високим вмістом жирів та цукру пов’язане з активацією опіоїдних та дофамінових рецепторів у прилеглому ядрі головного мозку, відповідального за розвиток потягу до прийому їжі.

Крім того, надмірне вживання фруктози посилює церебральний притік крові до ділянок головного мозку, які відповідають за мотивацію та винагороду. При цьому не зменшується відчуття насичення після прийому їжі.

Після активації центрів винагороди в головному мозку відбувається системне зниження рівня гормонів кишечнику, які сприяють насиченню (наприклад глюкагоноподібного пептиду 1 — GLP-1). Одночасно збільшується кількість гормонів кишечнику, які стимулюють голод (наприклад грелін). Ці зміни пов’язані з підвищенням рівня циркулюючих тригліцеридів у плазмі крові, які беруть участь у патогенезі НАЖХП.

Роль харчування та дисбактеріозу кишечнику

Мікробіота є основним сенсором поживних речовин у шлунково-кишковому тракті, а дієта модулює бактеріальний склад кишечнику у пацієнтів із НАЖХП.

Роль інсулінорезистентності, ліпотоксичності та запалення печінки

Гіперінсулінемія та резистентність до інсуліну відіграють головну роль у патофізіології НАЖХП. У нормальних умовах бета-клітини підшлункової залози секретують інсулін насамперед у відповідь на рівень циркулюючої глюкози. Інсулін діє на кілька метаболічних тканин, зокрема, жирову тканину, сприяючи етерифікації жирних кислот та їх зберіганню в адипоцитах, одночасно інгібуючи протилежний процес ліполізу.

У гепатоцитах інсулін виконує три основні дії: сприяє накопиченню глікогену, інгібує глюконеогенез та активує ключові регулятори ліпогенезу de novo.

У пацієнтів з НАЖХП розвиток інсулінорезистентності призводить до:

• посилення ліполізу адипоцитів та високого вмісту циркулюючих вільних жирних кислот, доступних для подальшого поглинання в печінці;
• зниження запасів глікогену в печінці;
• посилення глюконеогенезу.

Можливо, у відповідь на системну інсулінорезистентність розвивається гіперінсулінемія, яка посилює шляхи ліпогенезу у печінці de novo. Кінцевим ефектом є збільшення внутрішньопечінкового накопичення ліпідів (стеатоз) та посилена секреція тригліцеридів у формі ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ).

Вважається, що ці процеси відповідальні за прогрес від НАЖХП до НАСГ та розвитку фіброзу, гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів з НАЖХП.

Роль генів

Ген, що містить домен пататинподібної фосфоліпази 3 (PNPLA3), білок, виявляє як триацилгліцеринліпазну, так і ацилгліцеринтрансацилазну активність. Однонуклеотидний поліморфізм (SNP) I148M (поліморфізм PNPLA (I148M) сприяє накопиченню жирового компонента ретинол пальмітату в зірчастих клітинах печінки), його асоціюють як з високим ризиком, так і з тяжкістю перебігу НАЖХП у дорослих та дітей. Цей так званий алель «G» найчастіше діагностують серед осіб латиноамериканського походження і найрідше — афроамериканського походження (Carr R.M. et al., 2016).

Причини

За оцінками, у близько 46% дорослих осіб європеоїдної раси діагностують НАЖХП (у середньому близько 25%). Захворювання уражує людей різного віку, зокрема дітей.

Накопичення ліпідів у печінці при НАЖХП у більшості випадків є наслідком вживання висококалорійної їжї та ведення сидячого (неактивного) способу життя. Тому найчастіше, але не завжди, НАЖХП виникає у зв’язку з надмірною масою тіла/ожирінням.

Причини макровезикулярного стеатозу:

• надмірне вживання алкоголю;
• вірусна інфекція — гепатит С;
• хвороба Вільсона;
• аутоімунний гепатит;
• парентеральне харчування;
• застосування лікарських засобів (наприклад аміодарону, метотрексату, тамоксифену, кортикостероїдів, антиретровірусних препаратів);
• ліподистрофія;
• абеталіпопротеїнемія.

Причини мікровезикулярного стеатозу:

• синдром Рея;
• вірусна інфекція — гепатит D;
• HELLP-синдром (гемоліз, пошкодження печінкової паренхіми та тромбоцитопенія);
• гострий жировий гепатоз вагітних;
• застосування лікарських засобів (наприклад вальпроату, тетрацикліну, антиретровірусних препаратів);
• генетичні аномалії та вроджені порушення метаболізму.

Чинники ризику НАЖХП

• Метаболічний синдром;
• порушення толерантності до глюкози та цукровий діабет II типу (пов’язаний з резистентністю до інсуліну, гіперглікемією, гіпертригліцеридемією, збільшенням потоку вільних жирних кислот із жирової тканини в печінку та вісцерального ожиріння);
• гіпертригліцеридемія;
• вісцеральне ожиріння;
• синдром полікістозних яєчників;
• хронічна хвороба нирок;
• ліподистрофія;
• гіпо-бета-ліпопротеїнемія;
• дефіцит лізосомальної кислої ліпази;
• вади окиснення мітохондріальних жирних кислот (вроджені та набуті);
• вживання наркотиків, алкоголю;
• застосування аміодарону, ацетилсаліцилової кислоти, кортикостероїдів, нестероїдних протизапальних препаратів, інгібіторів зворотної транскриптази, тамоксифену, тетрацикліну, вальпроєвої кислоти;
• генетичні чинники;
• сімейний анамнез НАЖХП.

Діагноз метаболічного синдрому ґрунтується на наявності 3 або більше з наступних ознак:

• збільшення окружності талії (чоловіки >40 дюймів, жінки >35 дюймів);
• гіперглікемія (рівень глюкози плазми крові натще ≥100 мг/дл);
• гіпертригліцеридемія (рівень тригліцеридів натще ≥150 мг/дл);
• низький рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПНЩ) (чоловіки <40 мг/дл, жінки <50 мг/дл);
• підвищений артеріальний тиск (≥130/85 мм рт. ст.).

Симптоми НАЖХП

Найбільша кількість дорослих не відзначають жодних симптомів на ранніх стадіях НАЖХП та дізнаються про них, коли проходять обстеження.

При НАЖХП хворий може нарікати на:

• втому;
• загальну млявість;
• дискомфорт чи біль у правій частині живота, під ребрами;
• зменшення маси тіла;
• пожовтіння шкіри та білків очей;
• свербіж шкіри;
• набряки ніг.

Діагностика

Лікарі призначають аналізи крові, методи візуалізації та іноді біопсію печінки для діагностики НАЖХП, диференційної діагностики між НАЖХП та НАСГ.

Лабораторна діагностика

У плазмі крові у пацієнта з НАЖХП лікар може виявити підвищений рівень ферментів печінки аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ).

Інструментальні методи діагностики:

• ультразвукове дослідження (стеатоз печінки діагностують за допомогою ультразвуку, коли >20% гепатоцитів містять адипоцити);
• комп’ютерна томографія (КТ);
• магнітно-резонансна томографія (МРТ);
• транзиторна еластографія, контрольована вібрацією (FibroScan), — показник контрольованого параметра розраховують на основі сигналу перехідної еластографії, контрольованого вібрацією. Цей вимір допомагає лікарю диференціювати 4 ступені стеатозу: S₀ — 0–10%; S₁ — 11–33%; S₂ — 34–66%; та S₃ >67% (Duell P.B. et al., 2022).

Біопсія печінки

За допомогою біопсії печінки фіброз діагностують на більш ранніх стадіях, ніж за допомогою еластографії. Не рекомендовано призначати біопсію печінки пацієнтам з підозрою на НАЖХП. Біопсію печінки можна здійснювати, якщо у пацієнта вірогідніший НАСГ з розвиненим фіброзом або є ознаки прогресуючого захворювання печінки або цирозу.

Лікування

Специфічного лікування НАЖХП не існує. Пацієнту можна призначити симптоматичну терапію для лікування гіпертонічної хвороби, гіперхолестеринемії, цукрового діабету ІІ типу та/або терапії ожиріння.

Медикаментозне лікування

• Відповідно до систематичного огляду цукрознижувальних препаратів, що застосовують для терапії НАСГ, піоглітазон сприяє зменшенню вираженості НАСГ, незважаючи на збільшення маси тіла;
• агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 ліраглутид високоефективний для терапії цукрового діабету II типу. Лікування ліраглутидом пацієнтів з НАСГ у дозі 1,8 мг підшкірно щодня протягом 48 тиж — сповільнює прогресування фіброзу;
• метформін є терапією першої лінії для хворих на цукровий діабет II типу. Визначено, що призначення метформіну призводить до помірного поліпшення біохімічних показників у пацієнтів з НАЖХП, які не реагують на зміну способу життя. Він також поліпшує гістологічну картину печінки та нормалізує рівень АлАТ у ⅓ пацієнтів з НАСГ, що, імовірно, частково пов’язане зі зменшенням маси тіла.

Наразі триває велика кількість проспективних рандомізованих клінічних досліджень для перевірки безпеки та ефективності цих препаратів для регресу стеатозу та запобігання фіброзу та прогресуванню цирозу печінки.

У пацієнтів із НАСГ, підтвердженим біопсією, рівень антиоксидантів у плазмі крові, зокрема α-токоферолу (вітаміну Е), значно знижений.

Терапію вітаміном Е в дозі 800 МО можливо застосовувати для деяких пацієнтів з підтвердженою біопсією НАСГ, у яких не діагностовано цукровий діабет ІІ типу та ще не розвинувся цироз печінки. Побічний ефект від щоденної терапії вітаміном Е в дозі 400 МО протягом 7–12 років — підвищений ризик розвитку раку передміхурової залози у здорових чоловіків (Duell P.B. et al., 2022).

Баріатрична хірургія

Хірургічне втручання (лапароскопічне шунтування шлунка за Ру або рукавна гастректомія) показано, якщо у пацієнта тяжке ожиріння та метаболічні порушення (ІМТ ≥40 кг/м²) (Francque S.M. et al., 2021).

Трансплантація печінки

Показання до трансплантації печінки при НАЖХП — цироз печінки з печінковою недостатністю.

Як альтернативу можна здійснити трансплантацію з використанням ділянки печінки, взятої у живого донора. Оскільки печінка здатна регенерувати самостійно як трансплантована частина, так і частина донорської печінки, що залишилася, вона може вирости до нормального розміру.

Профілактика

Здоровий спосіб життя є основою профілактики НАЖХП:

• норма маси тіла (ІМТ 18,5–24,9). Втрата понад 10% маси тіла призводить до зменшення частини ліпідів у печінці;
• дієта — важливо дотримуватися збалансованої дієти з високим вмістом фруктів, овочів, білків та вуглеводів, але з низьким вмістом жирів, цукру та солі;
• регулярні заняття спортом — рекомендовано приділяти щонайменше 150 хв активності помірної інтенсивності, наприклад ходьбі чи їзді велосипедом, на тиждень;
• відмова від куріння — знижує ризик виникнення серцевих нападів та інсульту;
• відмова від алкоголю — НАЖХП не викликана вживанням алкоголю, але вживання алкоголю може погіршити стан пацієнта.

Необхідне вживання фруктів та овочів, що можуть знизити ризик розвитку НАЖХП, оскільки в них багато клітковини, вітамінів та невітамінних антиоксидантів (таких як фенольні сполуки). Згідно з результатами дослідження, споживання з їжею вітамінів Е і С, а також фенольних сполук, захищає від пошкодження печінки, пов’язаного з НАЖХП. Джерела вітамінів Е і С — горіхи, насіння, рослинні олії, фрукти та овочі. Фенольні сполуки у великій кількості наявні в таких продуктах, як ягоди, горіхи, кава, чай і цільнозернові продукти (Francque S.M. et al., 2021).