Нефронофтіз Фанконі

Нефронофтіз Фанконі – Спадкове захворювання нирок, що характеризується ураженням епітелію дистальних канальців і петлі нефрону, що призводить до порушення функцій виділення і численним вторинним патологіям. Симптомами цього стану є поліурія гіпотонічного характеру, гіпохромна анемія, ураження скелета, на термінальних етапах розвивається азотемія. Діагностика нефронофтизу Фанконі включає ультразвукове дослідження нирок, аналізи крові та сечі, молекулярно-генетичні методи визначення. Специфічного лікування цього стану не існує, використовують паліативну терапію, показано трансплантацію нирок.

Нефронофтіз Фанконі (нефронофтиз 1-го типу, ювенільний нефронофтиз) – генетичне захворювання, яке вражає нирки (петлі нефронів та дистальні канальці) з розвитком прогресуючого порушення функції виділення органів. Вперше ця патологія була описана в 1951 році швейцарським педіатром Фанконі, після цього за весь час спостережень було виявлено кілька сотень випадків подібного стану. Таким чином, нефронофтіз Фанконі є досить рідкісним захворюванням, його зустрічальність не визначена. Крім того, ураження нирок, абсолютно ідентичне даної патології, зустрічається при низці інших генетичних захворювань – таких як синдром Жубера або синдром Сеньйора-Локена 1-го типу. Проте за цих станах порушення з боку нирок поєднуються з розладами функцій інших органів прокуратури та систем (сітківкою ока, легенів та інших.) – як вдалося з’ясувати лікарям-генетикам, схожість патологій зумовлена ​​тим, що й причиною виступають різні мутації однієї й тієї ж гена. Механізм успадкування нефронофтизу Фанконі аутосомно-рецесивний, хвороба з однаковою частотою зустрічається у хлопчиків та дівчаток. За різними оцінками, це захворювання є причиною 2-10% всіх випадків хронічної ниркової недостатності в дитячому віці.

Нефронофтіз Фанконі обумовлений мутацією гена NPHP1, що розташовується на 2-й хромосомі. Продуктом експресії даного гена є особливий білок під назвою нефроцистин-1, функції якого нині залишаються предметом бурхливих дискусій. Згідно з найбільш поширеною точкою зору, нефроцистин-1 входить до складу вій багатьох клітин – епітелію петель і канальців нирок і легень, міститься в сітчастій оболонці ока та ряді інших органів. В результаті мутації NPHP1 порушується структура даного протеїну, що згубно відбивається на роботі вій клітини, тому такі функції, як всмоктування рідини та розчинів солей, а також активний транспорт різних іонів значно порушуються. Було встановлено, що нефроцистин-1 здатний пов’язувати низку інших білків і ферментів, зміна його структури, можливо, порушує і ці процеси, призводячи до розвитку нефронофтизу Фанконі, синдромів Жубер або Сеньйора-Локена.

Внаслідок маловивченості функцій білка нефроцистин-1 патогенез нефронофтизу Фанконі (як і інших спадкових патологій, зумовлених дефектами гена NPHP1) також не зовсім зрозумілий. Зокрема, невідомо, що більше порушує процеси транспорту іонів та води та утворення сечі при цій патології – зміна активності вій чи нездатність нефроцистину-1 приєднувати до себе інші білкові молекули. Тільки починає вивчатися питання, які мутації призводять до ізольованого нефронофтіз Фанконі, а які – до комплексних порушень. Достовірно відомо, що первинними аномаліями при цьому стані є зміни в петлях нефрону та дистальних канальцях нирок, решта всіх симптомів (гіпокальціємія, анемія, вади розвитку скелета) вважаються вторинними.

Внаслідок дефекту гена NPHP1 у петлях нефрону та дистальних канальцях порушуються процеси реабсорбції води та неорганічних солей, що призводить до збільшення об’єму сечі, що утворюється. Через поліурію організм втрачає величезну кількість кальцію та інших іонів, що викликає реакцію у відповідь паращитовидних залоз (вторинний гіперпаратиреоз), гормон яких починає вимивати кальцій і фосфор з кісткової тканини. Елементи скелета стають крихкими, у них розвиваються рахітоподібні зміни, які дуже часто становлять частину клінічної картини нефронофтизу Фанконі. Патологічні процеси торкаються і юкстагломерулярного апарату, внаслідок чого у хворих розвивається гіпохромна анемія. Згодом нефронофтіз Фанконі призводить до прогресуючої хронічної ниркової недостатності, яка проявляється азотемією та іншими супутніми порушеннями.

У більшості випадків нефронофтіз Фанконі ніяк не проявляє себе в перші роки життя дитини, перші симптоми можуть виникати у віці 2-3-х років – спостерігаються поліурія і ніктурія (збільшення частки нічного діурезу), внаслідок втрати рідини часто реєструється спрага (полідипсія). Ці прояви виражені слабко та можуть зберігатися протягом кількох років. Погіршення при нефронофтизі Фанконі відзначається у віці 6-10 років, коли перераховані вище симптоми стають більш вираженими і до них приєднуються рахітоподібні зміни скелета, іноді судоми, стає помітним відставання дитини у фізичному розвитку. Часто виявляються анемічні прояви: блідість, тахікардія, запаморочення та низка інших.

Надалі при нефронофтізі Фанконі починають наростати ознаки ниркової недостатності за тубулярним типом. У міру збільшення затримки азотистих продуктів обміну речовин в організмі посилюється запах аміаку з рота та від тіла, розвивається вторинний гіперпаратиреоз, зумовлений втратою значної кількості солей (особливо іонів кальцію) із сечею. Все більш вираженими стають поліурія, полідипсія та інші порушення роботи нирок. Зрештою нефронофтіз Фанконі призводить до тяжкої ниркової недостатності, що потребує регулярного гемодіалізу або трансплантації донорської нирки. Іноді цей стан поєднується з вродженою окорухової апраксією Когана, що виявляється неможливістю рухів очей у горизонтальній площині у дітей віком до 2-3 років.

Для визначення нефронофтизу Фанконі застосовують загальні та біохімічні аналізи крові та сечі, ультразвукове дослідження нирок, вивчення спадкового анамнезу хворого, молекулярно-генетичні методи діагностики. Багато важливої ​​в діагностичному відношенні інформації дають такі методи, як визначення кліренсу ендогенного креатиніну (проба Реберга), екскреторна урографія, комп’ютерна томографія нирок з контрастом. При нефронофтіз Фанконі у хворих виявляють збільшення добового діурезу (що може бути встановлено в ході аналізу сечі по Зимницькому), при цьому щільність сечі знижена і в більшості випадків дорівнює осмолярності плазми крові (ізостенурія). З інших показників загального аналізу сечі найчастіше реєструють незначну протеїнурію (не більше 1 г на добу), іноді можлива мікрогематурія. На тлі цього у хворих на нефронофтиз Фанконі реєструється сильна спрага, обумовлена ​​втратою значного обсягу рідини.

Картина крові при нефронофтізі Фанконі включає гіпохромну анемію, гіпокальціємію і значне зниження концентрації інших неорганічних іонів, що є наслідком так званого сольтеряющего синдрому. Кліренс ендогенного креатиніну неухильно знижується з розвитком захворювання. На УЗД нирок у хворих на нефронофтиз Фанконі в початковій стадії спостерігається порушення диференціювання та розмежування кіркової та мозкової речовини, в останньому можливе утворення кіст діаметром 2-8 міліметрів. Надалі нирки дещо зменшуються у розмірах, у яких можна виявити ознаки інтерстиціального фіброзу.

При вивченні спадкового анамнезу хворого нерідко виявляються схожі клінічні прояви у родичів, тому можна довести аутосомно-рецесивний характер успадкування. Генетична діагностика нефронофтізу Фанконі проводиться методом прямого секвенування гена NPHP1 для виявлення мутацій (як правило, делецій або точкових). Крім того, ця методика допомагає диференціювати захворювання від інших комплексних синдромів, які також обумовлені дефектами даного гена (наприклад, синдрому Жубера). Методи сучасної генетики здатні виявити приховане носійство дефектного гена NPHP1, що можна використовувати у межах медико-генетичного консультування сім’ї перед зачаттям дитини.

Специфічного лікування нефронофтизу Фанконі не існує, будь-які підтримуючі заходи не здатні значно збільшити виживання пацієнтів – як правило, ця патологія призводить до тяжкої ниркової недостатності віком до 20 років. Єдиним ефективним методом лікування захворювання є трансплантація нирки, причому зроблена якомога раніше, до появи значних незворотних вторинних порушень. До моменту проведення операції проводять симптоматичне лікування нефронофтизу Фанконі, що включає солевмісні розчини, питво, препарати кальцію. Для усунення анемії необхідно використовувати екзогенні еритропоетин – наприклад, еритропоетин-альфа. Якщо нефронофтіз Фанконі спричинив ниркову недостатність, призначають гемодіаліз, особливу дієту та збалансований водно-сольовий режим.

Прогноз захворювання залежить від перспектив проведення трансплантації нирки – за неможливості цієї операції результат несприятливий, більшість хворих помирає до 20 років від наростаючої ниркової недостатності. Підтримуюча та симптоматична терапія, а також використання гемодіалізу, на думку більшості фахівців, здатні збільшити тривалість життя хворого ще на кілька років. Однак дати шанс на життя пацієнту з нефронофтизом Фанконі здатна лише трансплантація нирки. При ухваленні рішення про операцію оцінюється безліч факторів: загальний стан організму хворого, наявність та вираженість вторинних порушень, супутні захворювання. Після проведеної пересадки патологічні зміни у донорській нирці, аналогічні до нефронофтизу Фанконі, не розвиваються.