Нейрофіброматози

Нейрофіброматози – спадкові захворювання, що характеризуються утворенням доброякісних пухлин у шкірі, м’яких тканинах, нервовій системі та внутрішніх органах. Виділяють 6 типів нейрофіброматозів, клінічно значущі типи І та ІІ. Загальні симптоми включають нейрофіброми на шкірі, пухлини спинномозкових корінців, слухових та зорових нервів, пігментні плями, кісткові деформації. Діагностика заснована на даних огляду пацієнтів, виявленні пухлин за допомогою МРТ та КТ спинного та головного мозку, внутрішніх органів. Лікування симптоматичне – проводиться резекція пухлин, рентгенотерапія, хіміотерапія.

Нейрофіброми – доброякісні пухлини, що розвиваються із оболонок нервових волокон. Найчастіше розташовуються у шарах шкіри та підшкірній клітковині, іноді вражають головний мозок, нервові волокна, коріння спинного мозку, м’які тканини, внутрішні органи. Нейрофіброматоз – хвороба, за якої утворюються численні нейрофіброми. Поширеність різних типів патології значно коливається: захворюваність на 1 тип становить 1:2 500, 2 тип – 1:50 000. Інші варіанти зустрічаються ще рідше, їх точна епідеміологія не визначена. Гендерної та расової схильності не виявлено. Дебют клінічних проявів можливий у віці, залежить від типу хвороби.

Утворення багатьох нейрофібром детерміновано генетично. При нейрофіброматоз I існує мутація гена НФ1, розташованого на довгому плечі 17 хромосоми. Він відноситься до генів-супресорів росту пухлинних тканин, більша частина з яких – нейроектодермальний генез. При дефекті у гені НФ1 порушується синтез білків, відповідальних за клітинну проліферацію. Мутації мають характер транслокацій, делецій, інверсій, точкових змін. Більше 80% з них призводять до синтезу дисфункційних білків або до повної відсутності білкових молекул. Спадкування відбувається за аутосомно-домінантним механізмом з високим ступенем пенетрації: за наявності мутаційного гена в одного з батьків ймовірність хвороби у дитини становить 50%, якщо обидва батьки мають мутацію, ризик підвищується до 80-90%. Відомі випадки спонтанних мутацій.

Причиною нейрофіброматозу II є мутаційна зміна гена НФ2, локалізованого на 22 хромосомі. Він кодує виробництво білка мерліну (шванноміну) – супресора пухлинного росту. Тип успадкування – аутосомно-домінантний з невеликим ступенем пенетрації. Передача одного мутантного гена часто не виявляється, оскільки другий ген забезпечує синтез достатньої кількості білків. Якщо вона ушкоджується, синтез нормальних фракцій мерліну припиняється, проліферація клітин посилюється, розвивається новоутворення. При інших типах нейрофіброматозів також існують мутації у генах, які забезпечують відтворення молекул білків-супресорів росту пухлин.

Загальним патогенетичним механізмом розвитку нейрофіброматозів є спадково обумовлена ​​недостатність будь-якого білка, який пригнічує процеси пухлинної проліферації клітин у тканинах нейроектодермального походження. При мутації одного гена виробництво пухлинних супресорів припиняється наполовину, рівновага зростання та загибелі клітин зміщується у бік мітотичного поділу. Нормальний аллельний ген частково компенсує дефіцит білка. Тяжкість нейрофіброматозу визначається тим, наскільки дефектний ген впливає на активність білка-супресора – частково або повністю порушує функціональність, повністю блокує виробництво. Крім цього, вираженість клінічних ознак залежить від збереження протипухлинного імунітету.

У багатьох органах та тканинах пацієнтів формуються доброякісні пухлинні утворення, що складаються із сполучної тканини та пігментних клітин. На нервових стовбурах утворюються невриноми; на поверхні шкіри – пігментовані ділянки, жирові бляшки, розширені судини; на сітківці очей – факоматоз. Змінюється будова кісток, вони залишаються недорозвиненими чи надмірно товщають, викривляється хребетний стовп.

Захворювання проявляються ознаками ураження шкіри, нервової системи. Класичним клінічним варіантом є нейрофіброматоз типу I, частку якого припадає 90% випадків хвороби. Характерний симптом – гіперпігментація. У хворих при народженні або в ранньому дитинстві з’являються шкірні плями, колір яких варіюється від світло-золотистої до коричневої «кави з молоком». В окремих випадках плями мають фіолетовий чи синій відтінок. На райдужці очі виявляються вузлики Лиша (плями пігменту – гамартоми) невеликого розміру, білуваті або світло-бежеві, помітні лише при офтальмологічному огляді. Є специфічною ознакою нейрофіброматозу 1, утворюються в міру дорослішання: у дітей віком до 4 років поширеність становить 22%, з 5 до 9 років – 41%, з 10 до 19 років – 85%, після 20 років – 95%.

У період пубертату і пізніше формуються шкірні та плексиформні нейрофіброми, що розташовуються відповідно підшкірно (на дрібних нервових волокнах, що іннервують шкіру) та на великих нервах. Вони є невеликі доброякісні новоутворення. Шкірні нейрофіброми сприймаються як косметичний дефект, за певного розташування травмуються. Плексиформні пухлини, що локалізуються по ходу периферичних нервів, виявляються на кон’юнктиві, повіках, в черевній порожнині та середостінні. Виявляються хронічним болем, онімінням, судомами, паралічем. Пухлини ЦНС знаходяться всередині черепа, представлені гліомами зорових нервових волокон, астроцитомами, епендімомами, невриномами слухового нерва, менінгіомами та нейрофібромами. Клінічна картина визначається розмірами новоутворень, залученням мозкових структур до патологічного процесу. У дитячому віці діагностуються розлади психічного розвитку: зниження когнітивних здібностей, гіперактивність, рідко деменція.

При тяжкому нейрофіброматозі деформується кісткова система. У хворих виникає сколіоз, крайові структурні зміни тіл хребців та їх відростків, ерозійні ураження країв міжхребцевих отворів та задніх ребер. Характерна атрофія чи, навпаки, гіпертрофія трубчастих кісток. Кістки часто викривлені, на поверхні виявляються периостальні гребені та нашарування. У порожнинах кісток можуть утворюватися нейрофіброми. Якщо в процес залучаються кістки черепа, з’являється зовнішня асиметрія, найбільш виражена при ураженні лицьової частини та очних ямок. Склепіння черепа може мати атрофовані ділянки, дефекти, узури, іноді відзначається локальне збільшення кісткової речовини.

При типі 2 формуються високодиференційовані пухлини, які, проте, агресивніші, ніж при захворюванні 1 типу. Пігментних плям немає. Утворюються невриноми – рухливі та болючі неоплазії. Нерідко вони локалізуються на слуховому нерві, викликаючи втрату слуху. Нейрофіброматоз 3 типу відрізняється великою кількістю нейрофібром, прискореним розвитком нейролем та гліом зорового нерва, що призводять до розладу зору. Специфічна ознака – поява нейрофібром на долонях. При хворобі типу 4 симптоми схожі, зберігається ризик ураження зорових волокон. Для 5 типу характерні темні пігментні плями, пухлини великих розмірів, що провокують асиметрію тіла. Течія 6 типу супроводжується лише пігментними плямами. При 7 типі виявляються нейрофіброми середніх розмірів, гіперпігментації немає.

У 10% випадків нейрофіброми трансформуються у злоякісні пухлини. У групі високого ризику є пацієнти з великим катамнестичним стажем, вагітні жінки. У 6% дітей порушується розумовий розвиток: вони мають проблеми при освоєнні навчальних навичок (читання, лист, рахунок), важко запам’ятовують нову інформацію, довго адаптуються в незнайомих ситуаціях. Хворі різного віку схильні до депресії, оскільки відчувають дискомфорт, почуття сорому і незручності через спотворену зовнішність. Численні нейрофіброми провокують ендокринні розлади, епілептичні напади, гіпотонію м’язів, стеноз ниркової та легеневої артерії, легеневі кісти, інтерстиціальну пневмонію, гіпертрофію клітора, порушення розвитку органів ШКТ.

Підозра на нейрофіброматоз виникає при множинних підшкірних пухлинах, пігментних плямах, спинальній шванномі, погіршенні слуху та зору. Обстеження проводять дерматовенеролог, невролог, офтальмолог, отоларинголог та генетик. Перед інструментальними та лабораторними процедурами здійснюється збір сімейного та особистого анамнезу, клінічне опитування та огляд. У результаті генеалогічного аналізу виявляється передача захворювання на кількох поколіннях, рідше визначається первинна спонтанна мутація. На тілі пацієнтів виявляються нейрофіброми, пігментні області (при певних типах хвороби), викривлення хребта, деформація кісток, порушення зору, слуху, координація рухів. Проводиться диференціальна діагностика різних варіантів нейрофіброматозів, виключається синдром Протея, розсіяний ліпоматоз, синдром Кліппеля-Треноне-Вебера. Для уточнення діагнозу призначаються:

• МРТ, КТ. Візуалізаційні методи досліджень дозволяють визначити наявність нейрофібром у головному мозку, хребті, внутрішніх органах. Двосторонні невриноми 7 пар черепних нервів є діагностичним критерієм нейрофіброматозу II типу. Часто виявляються гліоми, шванноми, менінгіоми. Для I типу властивий розвиток плексиформних та звичайних новоутворень, гліом.
• Рентгенографія кісток скелета. Діагностична процедура виконується з метою підтвердження та оцінки тяжкості сколіозу, кісткових атрофій та гіпертрофій, локальних потовщень та ерозійних уражень кісткових структур. При більшості типів хвороби спостерігається витончення кортикального шару, хибні суглоби, дисплазії крил клиноподібної кістки, дугоподібне викривлення великогомілкової і малогомілкової кісток, кісти довгих кісток.
• Офтальмологічне дослідження. Нейрофіброматоз типу 1 супроводжується плексиформною нейрофібромою повік, меланоцитарними гамартомами райдужної оболонки, гліомою оптичних нервових волокон, астроцитарною гамартомою сітківки, потовщенням рогівкових нервів, кон’юнктивальною нейрофібромою, ішемічними ураженнями венул. Патогномонічна ознака – плями світлого відтінку на очному дні та райдужці (гамартоми). При 2 типі діагностується задня субкапсулярна катаракта, помутніння кришталика.
• Аудіологічне дослідження. При пухлинному ураженні слухових нервів і скаргах на наростаючу глухоту (глухість) виконується електрокохлеографія та імпедансометрія. Результати вказують на зниження гостроти слуху, наявність слухової нейропатії, визначають причину та локалізацію порушення.

В даний час терапія цієї групи захворювань полягає у симптоматичній допомозі хворим. Пацієнти регулярно проходять обстеження, націлені на контроль формування та збільшення пухлин. За наявності нейрофібром, які провокують біль, розташованих у місцях підвищеного ризику травмування, що здавлюють або зміщують життєво важливі органи, проводиться їх хірургічне видалення. Застосовуються класичні методики резекції неоплазій та ділянок нервів, кріодеструкція, лазерна хірургія. При багатьох новоутвореннях призначається променева терапія, хіміотерапія. Хворим із ураженням опорно-рухового апарату показані реабілітаційні заходи (фізіолікування, ЛФК).

Активно розробляються методи етіологічного лікування нейрофіброматозів. На стадії клінічних випробувань знаходиться терапія інгібіторами RAS (білків-активаторів росту пухлин) у осіб із нейрофіброматозом першого типу. Етап теоретичних розробок проходять методи генної інженерії. Зусилля вчених-генетиків спрямовані на створення та впровадження в організм хворих нормального НФ1 гена, що відповідає за синтез нейрофіброміну, на розшифрування та введення гена ФН2, що забезпечує транскрипцію білка шванноміну. У деяких медичних центрах робляться спроби застосування патогенетичної терапії, в основі якої лежить комплексне використання стабілізаторів мембран опасистих клітин, антипроліферативних препаратів та ферментів, що коригують метаболічні процеси.

Нейрофіброматоз є прогностично сприятливими захворюваннями – малігнізація пухлин відбувається рідко, в більшості випадків хворі залишаються працездатними і соціально адаптованими. При правильних та регулярних реабілітаційних заходах порушення з боку кісткової системи та затримка розумового розвитку успішно коригуються. Оскільки захворювання є спадковим, профілактика можлива на етапі планування вагітності, парам із груп ризику (з обтяженим сімейним анамнезом) рекомендується медико-генетичне консультування з визначенням ймовірності народження хворої дитини.