Нейрональний цероїдний ліпофусциноз

Нейрональний цероїдний ліпофусциноз – Це група спадкових нейродегенеративних захворювань, при яких у нейронах накопичується токсична речовина ліпофусцин. Хвороба передається за аутосомно-рецесивним механізмом, переважно виникає у дітей раннього віку. Вона проявляється епілептичними нападами, швидким регресом психомоторних навичок, втратою здатності до навчання та самообслуговування. Діагностика проводиться за результатами МРТ, ЕЕГ, біохімічних та молекулярно-генетичних методів. По можливості для лікування використовують інноваційну ферментотерапію, також призначають протисудомні та нейрометаболічні препарати.

Нейрональний цероїдний ліпофусциноз (НЦЛ) визнаний однією з найчастіших спадкових дегенеративних патологій ЦНС. Він уражає структури головного мозку, призводить до інвалідності у ранньому віці. Хвороба зустрічається з частотою 1 випадок на 25000 новонароджених, реєструється всіх континентах, немає істотних статевих і расових відмінностей. Враховуючи гетерогенність генетичних та клінічних форм, діагностика є складним завданням для дитячої неврології, тому пацієнти не завжди отримують лікування вчасно.

Ліпофусциноз – спадкове захворювання, яке виникає при мутаціях у генах, що кодують лізосомальні білки та регулюють біохімічні процеси у клітинах. На сьогодні описано понад 360 можливих варіантів генетичних аномалій, які поєднуються у 14 форм НЦЛ. В основі захворювання лежить незворотне прогресуюче ураження головного мозку, внаслідок чого порушуються вищі психічні функції, робота органів чуття, моторні функції тіла.

Нейрональний цероїдний ліпофусциноз має аутосомно-рецесивний тип успадкування. Для його розвитку потрібна наявність мутантних алелів у обох батьків. У такій ситуації ризик народження хворої дитини становить 25%. У 50% випадків у спадок передається один мутантний ген – дитина стає носієм, ще 25% новонароджених немає генетичних відхилень. Виняток становить НЦЛ 4-го типу, який успадковується за аутосомно-домінантним механізмом.

Багато варіантів цероїдного ліпофусцинозу викликані патологіями ферментів, які локалізовані в лізосомах. Ензими відповідають за розщеплення ліпопротеїнів (відділення ліпідного залишку), тому за їх недостатності порушується обмін білків. В результаті в нейронах накопичуються великі кількості ліпофусцину. Рідше накопичення токсичної речовини обумовлено патологією білків ендоплазматичного ретикулуму та цитоплазми.

Ліпофусцин являє собою флуоресцентний пігмент, який має токсичну дію на клітини центральної нервової системи. До нього найбільш чутливі ГАМК-ергічні структури кори великих півкуль, ядер мозочка та таламуса. Це раніше пояснює поява аномальної електричної активності мозку. Ліпофусцин накопичується в цитосомах, утворюючи характерний патерн, який визначається при електронній мікроскопії.

Захворювання систематизують за типом мутації та надають порядкові номери: NCL1, NCL2 і т.д. Деякі патології мають другу назву на ім’я вчених, які вперше описали або детально вивчили патологію: хвороба Баттена, Янського-Більшовського, Сантавуорі-Халтіа. У практичній неврології найбільше значення має класифікація за часом появи симптоматики, згідно з якою виділяють такі клінічні форми:

• Вроджена (CNCL). Ознаки патології дебютують у перші години після народження дитини. У новонародженого виникають генералізовані судомні напади, дихальна та поліорганна недостатність.
• Інфантильна (INCL). Перші ознаки спостерігаються у періоді від 6 до 24 місяців життя. У поодиноких випадках нейрональний цероїдний ліпофусциноз маніфестує на першому півріччі життя.
• Пізня інфантильна (LINCL). Дебют відбувається у віці 2-4 років, до 6 років у більшості дітей розвиваються тяжкі неврологічні порушення, атрофія речовини головного мозку та мозочка.
• Ювенільна (JNCL). Явні симптоми нейродегенеративного процесу з’являються у віці 4-8 років, хоча мінімальні зміни можуть бути у ранньому віці.
• Доросла (ANCL). Хвороба маніфестує у дорослих, але зрідка перші ознаки у дітей. Від попередніх варіантів вона відрізняється тривалим малосимптомним перебігом та менш тяжкими клінічними проявами, тому хворі живуть набагато довше.

Більшість клінічних форм нейронального цероїдного ліпофусцинозу маніфестують судомним синдромом. Судоми представлені генералізованими нападами або посмикуванням окремих груп м’язів. Згодом пароксизми стають частими і тривалими, не купіруються стандартними протиепілептичними препаратами. Стан супроводжується зниженням м’язового тонусу в кінцівках, асиметрією сухожильних рефлексів, нестійкістю при стоянні та ходьбі.

Друга характерна ознака нейронального цероїдного ліпофусцинозу – затримка психомоторного розвитку. З моменту дебюту відбувається стрімкий регрес існуючих навичок. Діти мають мовні порушення, найчастіше не розуміють звернену до них мовлення та прохання. У важких випадках спостерігається повна відсутність продуктивного контакту, нездатність до самостійного харчування, множинне порушення рефлекторної діяльності.

Терміни появи симптоматики залежить від виду НЦЛ. При пізній інфантильній та юнацькій формах у перші роки життя дитина розвивається нормально, не має суттєвих відхилень у психічному та фізичному розвитку. При інфантильному варіанті ліпофусцинозу стан погіршується набагато раніше, коли ще не встигають сформуватися стійкі мовні та інтелектуальні навички. Найбільш важко протікає вроджена форма, коли діти живуть кілька тижнів.

Через кілька років після маніфестації ліпофусцинозу розвивається груба деменція, дитина повністю втрачає здатність до соціалізації. Ще одне типове ускладнення – прогресуюче погіршення зору, яке до 4-6 років (при інфантильній формі) завершується повною сліпотою. На пізніх стадіях хвороби виявляється декортикаційна/децеребраційна ригідність, тяжка фармакорезистентна епілепсія. Пацієнти потребують довічного кваліфікованого догляду.

Поява судом та затримка фізичного розвитку у дитини – свідчення до невідкладної консультації дитячого невролога. Чим раніше проведено повне обстеження та встановлено точний діагноз, тим більше шансів продовжити життя пацієнта, уповільнити нейродегенеративні зміни. Для виявлення патогномонічних маркерів нейронального цероїдного ліпофусцинозу призначається:

• МРТ мозку. На знімках визначається атрофія кіркової речовини, підкіркових структур, тканин мозочка. Для НЦЛ також характерним є підвищення інтенсивності сигналу в білій речовині навколо шлуночків мозку, зниження інтенсивності в зоні таламуса та базальних гангліїв.
• Електроенцефалографія. При ліпофусциноз визначають пригнічення амплітуди основного ритму, порушення формування сонних веретен. У режимі неспання спостерігається ослаблення реакції на проби з відкриванням та заплющуванням очей. Деякі види хвороби проявляються спайками, повільно-хвильовими комплексами на ЕЕГ.
• Спеціальні методи діагностики. Для підтвердження НЦЛ проводиться електронна мікроскопія біоптатів, визначення рівня ліпосомальних ферментів у лейкоцитах крові чи культурі фібробластів. На фінальному етапі виконується молекулярно-генетичне дослідження, щоб визначити вид мутації, підтвердити наявність цероїдного ліпофусцинозу.

Диференційна діагностика

Захворювання диференціюють з іншими видами лізосомних хвороб накопичення: мукополісахаридозами, муколіпідозами, глікопротеїнозами та сфінголіпідозами. Повторні судомні напади вимагають виключення скроневої та лобової епілепсії, синдрому Леннокса-Гасто. При ранній маніфестації хвороби диференціальна діагностика проводиться з пологовими ушкодженнями ЦНС, перинатальною гіпоксією, уродженими вадами розвитку головного мозку.

Консервативна терапія

Раніше пацієнтам з діагнозом НЦЛ було доступне лише симптоматичне лікування, але з 2018 року використовується найновіша методика замісної ферментної терапії. Спеціальні препарати вводяться інтравентрикулярно, щоб нормалізувати процеси обміну ліпопротеїнів, зменшити накопичення ліпофусцину у клітинах. Терапія показує обнадійливі результати, але поки що застосовується обмежено через дорожнечу, законодавчі складності.

Також використовують симптоматичні засоби, основні з яких – препарати для контролю судомних нападів. Стартова терапія найчастіше проводиться засобами на основі вальпроєвої кислоти та бензодіазепінами. За показаннями лікар підбирає антиепілептичні препарати нового покоління, інші ліки другої черги. Для нормалізації м’язового тонусу використовують холінолітики. Додатково призначають нейрометаболічну та нейротрофічну терапію.

Реабілітація

Допомога дітям з нейрональним цероїдним ліпофусцинозом та їхнім батькам надають у реабілітаційних центрах. У таких закладах працюють корекційні педагоги, психологи, фахівці з масажу, кінезіології та лікувальної фізкультури. Комплексний підхід забезпечує пацієнту максимально комфортне життя в умовах, що склалися. По можливості фахівці займаються розвитком моторних та когнітивних навичок у дитини.

Захворювання неухильно прогресує, тому більшість пацієнтів гинуть протягом кількох років. Нові ферментні препарати дають надію на контроль хвороби за своєчасного початку лікування, проте курс терапії коштує дорого і доступний не в усіх країнах. Превентивні заходи не розроблено. Якщо у сім’ї були випадки нейродегенеративних захворювань та інших спадкових патологій, при плануванні вагітності парі потрібна консультація генетика.