Нейротоксичність

Нейротоксичність – це ураження центральної та/або периферичної нервової системи, спричинене побічними ефектами ліків. Ускладнення виникає при прийомі антибіотиків, цитостатиків, кардіологічних препаратів, більшості ліків, що впливають на центральну нервову систему. Симптоми нейротоксичності включають порушення координації, судомний синдром, ознаки енцефалопатії, зниження периферичної чутливості. Діагностика проводиться за даними анамнезу, клінічного обстеження, інструментальних методів (КТ, МРТ, ЕЕГ). Лікування полягає у відміні препарату або корекції схеми його застосування, призначенні підтримуючої нейропротективної терапії.

Вивчення нейротоксичності стартувало на початку 90-х років. XX століття, коли було виявлено побічні дії бромідів на нервову систему. З того часу проблема не втрачає своєї актуальності у практичній неврології, оскільки у більшості лікарських засобів описані небажані ефекти з боку ЦНС, органів чуття або периферичних нервів. Нейропсихіатричні побічні реакції трапляються приблизно у 40% пацієнтів, які отримують фармакотерапію. Нейротоксичність вважається однією з головних причин переривання курсу прийому препаратів, низької прихильності пацієнтів до лікування.

Токсичними ефектами на СР мають препарати різних фармакологічних класів. За способом впливу вони поділяються на дві категорії. Представники першої групи мають опосередкований вплив на нервову систему та провокують функціональні патології, які повністю оборотні після припинення дії ліків. Представники другої групи мають токсичну дію – викликають структурні зміни в головному мозку, спинному мозку, нервових вузлах та волокнах.

Найбільш вивчені нейротоксичні ефекти антибіотиків, НПЗЗ, глюкокортикостероїдів, статинів, противірусних та протипухлинних засобів. Побічні ефекти мають практично всі медикаменти, точкою застосування яких є нервові структури. До цієї категорії належать місцеві анестетики, антипсихотики (нейролептики), антиконвульсанти, транквілізатори. Імовірність розвитку патології підвищується за наявності певних умов:

• Особливості ліки. Найбільше значення має ліпофільність ліків та його здатність проникати через гематоенцефалічний бар’єр, оскільки це зумовлює структурні ураження ЦНС. Важлива роль відводиться фармакокінетиці: тривалий період напіввиведення та накопичення в організмі підвищує ймовірність ускладнень.
• Поліпрагмазія. Пацієнти, які приймають більше двох препаратів із потенційною нейротоксичною дією, значно частіше стикаються з побічними реакціями. Негативний внесок роблять медикаменти, які впливають на роботу транспортних систем та процеси детоксикації лікарських засобів.
• Хвороби, що супруводжують. Нейротоксичність частіше виникає у пацієнтів з обтяженим анамнезом через неврологічне захворювання, наявністю органічних або функціональних уражень ЦНС. Ризики підвищуються при печінковій або нирковій недостатності, через яку порушується виведення препарату.
• Дія нейротоксинів. Імовірність ускладнень зростає у кілька разів, якщо під час фармакотерапії людина приймає алкоголь, палить, вживає наркотики. Надзвичайно небезпечний контакт з нейротоксичними отрутами, до яких відносять солі важких металів, фосфорорганічні сполуки (ФОС), рослинні та грибні токсини.
• Дитячий вік. У перші роки життя відбувається бурхливий розвиток головного мозку та становлення всіх його функцій, тому нейротоксичний вплив медикаментів особливо небезпечний. Діти частіше виникають незворотні наслідки, викликані структурним ушкодженням різних відділів нервової системи.
• Генетична схильність. При спадковій недостатності псевдохолінестерази порушується метаболізм місцевих анестетиків та міорелаксантів. У такому разі препарати здатні накопичуватися в організмі, пригнічувати центри регуляції вітальних функцій та викликати ураження на рівні нейром’язової передачі.

До органічного типу ураження відносять здатність препаратів викликати демієлінізацію нервових волокон та аксональну дегенерацію, порушувати цілісність мембран нейронів, провокувати спонтанну деполяризацію і навіть загибель клітин. За таким принципом діють протипухлинні медикаменти, аміноглікозиди, деякі протитуберкульозні засоби. Пряма шкідлива дія на аксони також зафіксована у деяких НПЗЗ – похідних кислот.

Розвиток нейротоксичності при прийомі статинів пов’язаний з пошкодженням мієлінових оболонок нервів на тлі зниження вироблення холестерину та інших ліпідів. Негативні ефекти кардіологічних препаратів зумовлені зміною електролітів. Широко поширена функціональна дія на ЦНС, викликана змінами концентрації нейромедіаторів, патологіями іонних каналів, зниженням мозкового кровотоку та енергозабезпечення.

Протимікробні препарати (бета-лактами, фторхінолони, макроліди) виявляють антагонізм до ГАМК, посилюють судомну готовність, викликають енцефалопатію. Лінезолід пригнічує активність моноамінооксидази (МАО), тому при прийомі високих доз можливий серотоніновий синдром. Метронідазол викликає мозочкову дисфункцію. Особливий механізм дії протитуберкульозного засобу ізоніазиду – препарат порушує обмін вітаміну B6, викликає психози та безсоння.

Клінічні прояви лікарської хвороби різноманітні. Найчастіше на практиці зустрічаються неспецифічні реакції: головний біль, запаморочення, погіршення пам’яті та зниження концентрації уваги. Типова ознака центральної нейротоксичності – порушення сну, які проявляються безсонням, частими нічними пробудженнями, сонливістю протягом дня. Нерідко спостерігаються психічні симптоми: тривожність, пригніченість, емоційна нестійкість.

Нейротоксичність найчастіше проявляється розладами координації рухів, підтримки пози у просторі та виконання точних цілеспрямованих рухів, що зумовлено ураженням мозочка. Іноді виникають екстрапірамідні розлади: тремор, тики, парези, порушення м’язового тонусу. Застосування нейролептиків, антагоністів дофамінових рецепторів і симпатолітиків загрожує розвитком лікарського паркінсонізму.

Периферична нерйотоксинчість переважно представлена ​​порушенням чутливості шкіри в дистальних відділах кінцівок, парестезіями (почуття «повзання мурашок», оніміння), м’язової слабкістю. Рідше трапляється зниження зору, що виникає внаслідок патології відповідної пари черепних нервів. Специфічним проявом нейротоксичності аміноглікозидів є зниження слуху (ототоксичність).

Особливу небезпеку становлять гострі психічні прояви нейротоксичності: психомоторне збудження, галюцинації, марення. Порушення процесів нервового збудження та гальмування загрожує розвитком нападу генералізованих судом. При підвищенні дозування ліків чи поєднаній дії кількох нейротоксичних засобів є ймовірність пригнічення свідомості до стану сопора або коми, розладу дихання та серцевої діяльності.

Важливий аспект нейротоксичності – тератогенний вплив. Багато препаратів здатні проникати через плацентарний бар’єр та порушувати формування нервової системи у плода. Найчастіше патології виникають при прийомі антиконвульсантів, антибіотиків, снодійних засобів у першій половині вагітності. Використання таких препаратів вдвічі підвищує ризик важких аномалій ЦНС, зокрема появи несумісних із життям вад розвитку.

Обстеження пацієнта з ознаками медикаментозної нейротоксичності проводиться неврологом і лікарем, який призначив первинну схему фармакотерапії. При фізикальному огляді оцінюють неврологічний та психічний статус, ознаки порушення чутливості та рухової активності, стан органів чуття. Для уточнення характеру ураження нервових структур призначаються такі методи дослідження:

• Нейровізуалізація. Для дослідження структури головного мозку та виявлення осередкових патологічних процесів показана МРТ або КТ. Також проводять УЗД артерій голови та шиї, щоб виключити судинний характер симптоматики. У маленьких дітей інформативно УЗД мозку – нейросонографія.
• Електрофізіологічні методи. При прояві судом проводять електроенцефалографію (ЕЕГ) виявлення вогнищ епілептичної активності у мозку. Для оцінки нервово-м’язової передачі імпульсів призначається електронейроміографія (ЕНМГ). При порушеннях зору інформативна ЕФІ очей.

Диференційна діагностика

Оскільки нейротоксичність не має патогномонічних клінічних проявів, її необхідно відрізняти від самостійних хвороб нервової системи. Диференціальна діагностика проводиться з первинними головними болями, дисциркуляторною енцефалопатією, об’ємними утвореннями мозку (кісти, пухлини, гематоми). Гострий початок симптоматики потребує диференціювання з отруєнням отрутами та наркотичними речовинами, нейроінфекцією, внутрішньомозковим крововиливом.

На першому етапі надання медичної допомоги необхідно визначити і по можливості скасувати препарат, який має токсичну дію. Ліки замінюють медикаментами зі подібним лікувальним ефектом із тієї ж чи іншої фармакологічної групи. Якщо нейротоксичність виникає внаслідок небезпечної комбінації кількох препаратів, часто досить вилучити зі схеми лікування один з них.

Складнощі виникають при неможливості відміни ліків, коли його користь перевищує шкоду від побічних реакцій, наприклад при лікуванні туберкульозу, злоякісних новоутворень. У такій ситуації необхідно пом’якшити небажані прояви шляхом призначення підтримуючої симптоматичної терапії. Також розглядають можливість зменшення дози, корекції графіка та способу прийому медикаменту.

Стандартні рекомендації щодо лікування нейротоксичності не розроблені через велику різноманітність симптоматики. Найбільш перспективними є ноотропні, нейрометаболічні, вазоактивні препарати. Вони мають нейропротекторну дію, покращують церебральний кровотік і доставку енергетичних молекул до нервових клітин. За показаннями застосовують анальгетики, деякі антидепресанти, методи фізіотерапії та психотерапії.

Результат лікарського ураження нервової системи залежить від багатьох факторів: виду та дозування ліків, своєчасності його відміни, наявності структурних змін у ЦНС та периферичних нервах. Профілактика лікарської нейротоксичності полягає в раціональному доборі схеми фармакотерапії, уникненні поліпрагмазії, роз’яснювальній роботі серед пацієнтів щодо неприпустимості поєднання медикаментів з прийомом алкоголю або інших психоактивних речовин.