Некетотична гіпергліцинемія

Некетотична гіпергліцинемія – це ферментопатія, яка проявляється порушеннями обміну гліцину та його надмірним накопиченням у тканинах організму. Причиною хвороби виступають мутації генів GLDC, АМТ і GCSH, успадковані аутосомно-рецесивним шляхом. Патологія проявляється епілептичними нападами, гіпотонусом м’язів, епізодами апное та летаргії. Згодом виявляються грубі порушення інтелекту та психомоторного розвитку. Діагностика включає визначення концентрації амінокислоти, генетичне тестування, аналіз ферментної активності у біоптатах печінки. Лікування симптоматичне: препарати для зниження гіпергліцинемії, антиконвульсанти, кетогенна дієта.

Некетотична гіпергліцинемія (НКГ), яку також називають гліциновою енцефалопатією, належить до групи рідкісних захворювань та зустрічається із частотою 1 випадок на 63-76 тис. новонароджених. Найбільша поширеність патології зафіксована у Фінляндії, Ізраїлі, арабських країнах. Хлопчики та дівчатка хворіють однаково часто. Незважаючи на рідкісну зустрічальність, гліцинова енцефалопатія становить значну проблему для неонатології та педіатрії, оскільки не має етіотропного лікування та пов’язана з високим рівнем смертності.

Захворювання виникає при порушеннях у роботі ферментативної системи, що розщеплює гліцин. Близько 75% випадків некетотичної гіпергліцинемії спричинено мутаціями GLDC, який розташований на короткому плечі 9-ї хромосоми та кодує Р-білок GCS. Ще 20% посідає аномалію гена АМТ (Т-білок GCS), до 1 % – на мутацію GCSH (Н-білок GCS). Випадки, що залишилися, пов’язані з рідкісними типами генетичних порушень.

Гліцинова енцефалопатія має спадковий характер. Мутації передаються дитині від батьків за аутосомно-рецесивним механізмом. Це означає, що для розвитку захворювання немовля має отримати по одному аномальному гену від батька та матері, які є здоровими носіями гіпергліцинемії. У такому разі ймовірність успадкування ферментопатії становить 25% при кожній вагітності, незалежно від статі дитини.

Розщеплення гліцину в нормі відбувається в мітохондріях і вимагає участі складної системи ферментів, що складається з 4 компонентів: білок Р (піридоксальфосфат-залежна декарбоксилаза), білок Н (переносник водню), білок Т (тетрагідрофолат-залежна амінометилтрансфераза) та білок ). Порушення хоча б однієї ланки призводить до надмірного накопичення амінокислоти в біологічних рідинах, органах та тканинах.

Гліцин виступає одним із найважливіших нейромедіаторів – речовин, які необхідні для передачі нервових імпульсів. Він має гальмівні впливи на спинний мозок і стовбур головного мозку, що пояснює появу м’язової гіпотонії та порушення вітальних функцій. Одночасно з цим гліцин збуджує нейрони кори великих півкуль та підкіркових ядер, викликаючи їхню аномальну електричну активність.

Гліцинова енцефалопатія поділяється на 2 клінічні варіанти, залежно від часу появи перших ознак: неонатальний, який маніфестує відразу після народження, та інфантильний, що виникає у віці від 4 тижнів до 2 років. У особливу групу виділяють атипову форму НКГ, яка може проявитися у час, навіть в дорослих. У практичній педіатрії найчастіше зустрічається класична (неонатальна) форма гіпергліцинемії.

При неонатальній гліциновій енцефалопатії перші неврологічні прояви розвиваються через 6-24 години після народження дитини. У новонародженого відсутній фізіологічний гіпертонус м’язів кінцівок, руки та ноги витягнуті вздовж тулуба, не спостерігаються природні хапальні рухи. Дихання стає поверхневим, незабаром приєднуються напади апное. Характерні епізоди летаргії, придушення свідомості до коми.

Збудливу дію гліцину маніфестує судомними нападами, які протікають на кшталт міоклонусів – швидких короткочасних скорочень мускулатури, які зачіпають одну групу м’язів. Рідше трапляються парціальні епілептичні пароксизми. Через кілька місяців стає очевидною затримка психомоторного розвитку, збереження патологічних рефлексів, нездатність дитини тримати голову, перевертатися та повзати.

Інфантильна форма протікає легше, ніж неонатальна. При цьому варіанті некетотичної гіпергліцинемії відсутня летаргія та пригнічення свідомості. На перший план виходить виражена гіпотонія, що супроводжується епілептичними нападами, порушеннями ковтання. Згодом приєднуються спастичні паралічі, які викликають неприродне становище кінцівок та деформації скелета.

Атиповий варіант хвороби представлений гліциновою енцефалопатією з пізнім початком, яка має більш сприятливий перебіг. Перші прояви виникають у дітей 2 років та старше. Вони представлені помірними спастичними парезами з одного боку тіла, відставанням в інтелектуальному розвитку, рідкісними епілептичними нападами. Багато пацієнтів з некетотичної гіпергліцинемії страждають від порушення дрібної моторики рук.

Захворювання супроводжується епілептичною енцефалопатією і найчастіше стає причиною летального результату в неонатальному або дитячому віці. Смертельну небезпеку становить легенева гіпертензія та дихальна недостатність. У дітей, що вижили, спостерігаються грубі порушення моторного розвитку, у старшому віці визначається розумова відсталість, синдром дефіциту уваги та гіперактивності (СДВГ), фармакорезистентна епілепсія.

Діти з підозрою на вроджену ферментопатію підлягають первинному обстеженню у неонатолога чи педіатра в залежності від віку появи симптоматики, після чого направляються на консультацію до лікаря-генетика. При фізикальному огляді особливу увагу звертають на неврологічний статус, відповідність до психомоторного розвитку вікової норми. Для встановлення діагнозу гліцинової енцефалопатії показано 4-рівневе тестування:

• Тестування I рівня. Проводиться біохімічний скринінг на рівень гліцину в плазмі та спинномозковій рідині (СМР). Діагностичну значущість має підвищення кількості амінокислоти у крові понад 30 мкмоль/л, співвідношення концентрації гліцину СМР/плазма понад 0,02.
• Тестування II рівня. Призначається генетичне дослідження біалельних генів GLDC, AMT, GCSH, щоб визначити характерні мутації. Якщо аналіз негативний, проте за клініко-лабораторними показниками можлива некетотична гіпергліцинемія, додатково досліджують ген GLYT1, який відповідає за транспортування амінокислоти.
• Тестування III рівня. При типовій клінічній картині гліцинової енцефалопатії та негативних результатах тестів І та ІІ рівня знадобиться уточнююча діагностика. Вона включає вимірювання активності ензиму GCS у біоптатах печінки.
• Тестування IV рівня. Сюди відносять додаткові види досліджень, які проводяться за сумнівних результатів попередніх тестів або за атипового варіанта перебігу НКГ. Пацієнтам можуть призначати аналіз С-гліцину в повітрі, що видихається, МР-спектроскопію для вимірювання амінокислоти в тканинах головного мозку.

Крім специфічної діагностики, при некетотичній гіпергліцинемії призначають інструментальні дослідження відповідно до провідних симптомів захворювання. Всім дітям рекомендовано проведення МРТ головного мозку, що показує затримку мієлінізації, корково-підкіркову атрофію, губчасту лейкодистрофію. Судомний синдром – показання до ехоенцефалографії, за допомогою якої вивчають церебральну електричну активність.

Диференційна діагностика

Гліцинову енцефалопатію необхідно відрізняти від кетотичних форм порушень амінокислотного обміну, до яких відносять метилмалонову, пропіонову, ізовалеріанову ацидурію. Диференціальна діагностика також проводиться з недостатністю піридоксинфосфатоксидази – станом, що найчастіше супроводжується гіпергліцинемією. У новонароджених обов’язково виключають гіпоксично-ішемічну енцефалопатію, пологові травми.

Фармакотерапія

Специфічна терапія гліцинової енцефалопатії не розроблена. Основу лікування складають препарати, які знижують кількість гліцину в біологічних рідинах, є частковими антагоністами рецепторів NDMA. Їх призначають у максимально ранні терміни після встановлення діагнозу, щоб по можливості зменшити токсичний вплив амінокислоти на структури нервової системи.

На додаток до вищезгаданих груп препаратів при НКГ обов’язково призначається протисудомна терапія, яка покращує якість життя дитини. Найбільшу ефективність у періоді новонародженості показують медикаменти із групи бензодіазепінів. При інфантильній формі хвороби більш результативними є барбітурати, похідні гідантоїну та антагоністи аспартатних рецепторів.

Дієтотерапія

В останні роки активно обговорюються можливості нейродієтології для зменшення рівня гліцину в організмі та запобігання важким формам енцефалопатії. З цією метою розроблено лікувальну суміш, яка використовується як основне джерело харчування у дітей віком до 12 місяців і як доповнення до звичайного раціону у віковій групі 1-3 років. Формула містить усі найважливіші амінокислоти, крім гліцину, щоб уникнути білкової недостатності.

Важливу роль збільшення ефективності антиепілептичної терапії грає кетогенна дієта. Вона передбачає підвищене споживання жирної їжі, обмеження рівня білків та максимальне зниження кількості вуглеводів у щоденному раціоні. Крім звичних продуктів харчування, для дотримання цієї дієти застосовуються порошкові суміші, в яких вміст жирів у 3-4 рази більший, ніж сумарна концентрація протеїнів та вуглеводів.

Неонатальна гіпергліцинемія має несприятливий перебіг: показник смертності у дитячому віці перевищує 30%. В інших дітей формуються важкі варіанти епілепсії та затримка розвитку. При інфантильній та атиповій формах прогноз більш сприятливий, але інтелектуальні порушення та судомні напади зберігаються протягом усього життя. Профілактика передбачає генетичне консультування сімейних пар із обтяженою спадковістю.