Немелкоклеточный рак легкого

Немелкоклеточный рак легкого – это группа морфологически схожих злокачественных неоплазий, включающих железистый, крупноклеточный и плоскоклеточный рак легких. Характерны жалобы больных на постоянный кашель, одышку, кровохарканье, охриплость голоса, боли в грудной клетке. Из неспецифических симптомов беспокоят лихорадка, потеря веса, слабость. Патология диагностируется по данным рентгенографии/КТ грудной клетки, фибробронхоскопии, видеоторакоскопии, гистологической картины. Лечение проводится с помощью химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии, резекции легкого (лоб-/билобэктомия, пневмонэктомия).

Немелкоклеточный рак легких (НМРЛ) составляет до 85% всех злокачественных новообразований данной локализации. Остальные 15% приходятся на долю мелкоклеточного рака. Основными гистологическими типами НМРЛ являются аденокарцинома, плоскоклеточный и крупноклеточный рак. У мужчин онкопатология легких встречается в 2 раза чаще, чем у женщин. Средний возраст при постановке диагноза – 65-70 лет. Ввиду того, что в 75% случаев при первичном обращении диагностируется местнораспространенный (III стадия) или метастатический НМРЛ (IV стадия), проблема ранней диагностики и выбора оптимального лечебного алгоритма стоит в онкопульмонологии очень остро.

Факторы канцерогенеза, вызывающие рак легкого, одинаковы для различных типов заболевания. В этиологии немелкоклеточного рака главенствующая роль отводится вдыханию табачного дыма и воздействию поллютантов на дыхательную систему:

1. Курение. Табакокурение остается ведущей причиной рака легкого: в Европе курильщиками являются 90% заболевших мужчин и 80% женщин. Риск НМРЛ увеличивается пропорционально стажу курения, меньшее значение имеет количество выкуриваемых сигарет. Пассивное курение несет несоизмеримо меньший вред, чем активное, однако его роль также нельзя недооценивать.
2. Вредные производственные факторы. Значимое влияние на статистику заболеваемости оказывают профессиональные вредности. Среди них – воздействие радона, мышьяка, асбестовой пыли, кадмия, продуктов сгорания угля, лакокрасочных паров и растворителей. В группе риска по развитию немелкоклеточного рака легкого находятся работники горнодобывающей промышленности, строители, кочегары, сварщики, покрасчики, художники и др.
3. Экологическое загрязнение. Уровень заболеваемости НМРЛ выше в городах, чем в сельской местности, что подчеркивает значение состояния окружающей среды в его возникновении. Факторами онкогенного риска выступают продукты сгорания топлива, промышленные выбросы химических, металлургических, нефтеперерабатывающих, мусороперерабатывающих и других предприятий.
4. Генетическая предрасположенность. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого прослеживается индивидуальная онкологическая предрасположенность. Она может быть связана с определенными мутациями в онкогенах и антионкогенах, полиморфизмом генов, продукты экспрессии которых принимают участие в метаболизме канцерогенных веществ.

Факторы риска

Разные морфологические варианты НМРЛ имеют свои гендерные и этиологические особенности. Так, плоскоклеточная карцинома легких чаще встречается у мужчин и преимущественно связана с курением. Аденокарцинома, напротив, в наименьшей степени сопряжена с никотиновой зависимостью ‒ риску ее развития больше подвержены женщины, принимающие эстрогены в качестве ЗГТ.

С риском развития немелкоклеточного рака ассоциированы следующие заболевания:

Патогенетические механизмы НМРЛ гетерогенны. Кроме прямого действия канцерогенов на респираторный тракт, существенную роль в инициации онкопроцесса играют генетические повреждения.

Канцерогенные агенты оказывают влияние на генетический аппарат клетки, запуская инактивирующие мутации в генах-супрессорах и активирующие мутации в онкогенах. Значимым фактором патогенеза НМРЛ, связанного с курением, выступает полиморфизм генов ферментов метаболизма ксенобиотиков, в частности, цитохромов. На сегодняшний день изучена связь повышенного риска возникновения немелкоклеточного рака легких с полиморфизма генов CYP1A1, GSTM1, hOGG1, мутациями EGFR, BRAF и др.

Большое значение в развитии опухолевой трансформации имеет хроническое воспаление, вызванное длительным воздействием раздражающих веществ, присоединением инфекции. Гибель бокаловидных и реснитчатых клеток приводит к снижению барьерной функции эпителия. Прямой контакт клеток базального слоя с канцерогенами вызывает их повреждение. На этом фоне усиливается выработка цитокинов и факторов роста, запускающих клеточную пролиферацию.

Нарушаются регенерационные процессы, что сопровождается базальноклеточной гиперплазией и метаплазией, а в дальнейшем ‒ дисплазией эпителия. В очагах дисплазии крупных бронхов (центральный рак легкого) преимущественно развивается мелкоклеточный рак и плоскоклеточная карцинома. Периферический рак, кроме перечисленных типов, может быть представлен аденокарциномой, бронхиолоальвеолярным раком.

Согласно гистологическим характеристикам, выделяют 3 типа немелкоклеточного рака легких, которые объединяют общие особенности биологического развития, клинического течения и лечебной тактики:

• аденокарцинома – составляет около 40% рака легкого, развивается из железистых клеток, продуцирующих бронхиальный секрет;
• крупноклеточный (низкодифференцированный) рак – диагностируется в 10-15% случаев, чаще представлен нейроэндокринной карциномой. Вместе с аденокарциномой относится к неплоскоклеточному раку;
• плоскоклеточная (эпидермоидная) карцинома – составляет порядка 25-30%, происходит из эпителиальных клеток.

При стадировании НМРЛ используется TNM-классификация от 2017 года. Первичная опухоль кодируется латинской буквой Т (tumor):

• Тх – визуально (рентгенологически, эндоскопически) опухоль не определяется, однако при цитологическом исследовании бронхиального секрета или мокроты могут быть обнаружены атипичные клетки;
• Т0 – нет данных за новообразование;
• Тis – преинвазивная карцинома (рак in situ);
• Т1 – опухоль диаметром до 3 см без признаков инвазивного роста;
• Т2 – опухоль более 3, но менее 7 см в диаметре, переходящая на главный бронх или висцеральную плевру либо вызывающая ателектаз, пневмонит;
• Т3 – опухоль диаметром свыше 7 см, либо прорастающая грудную стенку, диафрагму, диафрагмальный нерв, париетальную плевру и перикард;
• Т4 – независимо от размера опухоль инвазирует сердце, магистральные сосуды, пищевод, трахею, возвратный нерв, позвонки либо имеется дополнительный узел в другой доле этого же легкого.

Наличие метастазов в регионарные лимфоузлы обозначают кодом N (nodus):

• Nx – оценка регионарных лимфоузлов не представляется возможной;
• N0 – метастазы в регионарном лимфатическом бассейне отсутствуют;
• N1 –метастазы в перибронхиальных, воротных, легочных лимфоузлах на стороне первичной опухоли;
• N2 – метастазы в лимфоузлы средостения на стороне опухоли;
• N3 – метастазы в лимфоузлы средостения, воротные, надключичные лимфоулы, в т. ч. с противоположной стороны.

Для обозначения отдаленных метастатических очагов используют код M (metastasis):

• Mх – оценка метастазов невозможна;
• М0 – отсутствие отдаленных метастазов;
• М1 – отдаленные метастазы подтверждены.

Ранние признаки немелкоклеточного рака легких зачастую не связаны с дыхательной системой. Отмечается немотивированная слабость, отсутствие аппетита, необъяснимая потеря веса. Нередко беспокоит длительный, некупируемый субфебрилитет, обусловленный раковой интоксикацией.

По мере прогрессирования НМРЛ присоединяются специфические симптомы. Появляется постоянный надсадный кашель – вначале сухой, по мере обтурации бронха опухолью – с выделением слизисто-гнойной мокроты. При кровохаркании мокрота приобретает «ржавый» оттенок или вид «малинового желе». Нередко диагностируются рецидивирующие эндобронхиты и пневмониты. Дыхание становится затрудненным, возникает ощущение нехватки воздуха. Беспокоят упорные боли в грудной клетке, иррадиирующие в плечо, лопатку, живот. При поражении возвратного нерва может отмечаться осиплость голоса.

При немелкоклеточном раке легких возможно развитие паранеопластических синдромов: для плоскоклеточного типа типична гиперкальциемия, синдром «барабанных палочек»; для крупноклеточного ‒ гинекомастия; для аденокарциономы ‒ остеоартропатия, дерматомиозит, черный акантоз и др.

Особенностью течения немелкоклеточного рака легких является его высокая агрессивность: быстрый инвазивный рост, активное метастазирование. Распространение опухоли в окружающие ткани может сопровождаться синдромом ВПВ, синдромом Горнера, параличом диафрагмы, сдавлением плечевого сплетения. Возможно формирование ателектаза легкого, пневмоторакса.

При инвазии плевры развивается раковый плеврит, при прорастании перикарда образуется выпот в околосердечной сумке. Метастазирование или прорастание НМРЛ в пищевод приводит к образованию трахеопищеводных или бронхопищеводных фистул. Аррозия бронхиальных артерий или ветвей легочной артерии может способствовать массивному легочному кровотечению. Отдаленные метастазы немелкоклеточного рака выявляются в печени, надпочечниках, почках, костях, позвоночнике, головном мозге.

При первичном обращении к врачу-пульмонологу или онкологу примерно у трети больных имеются признаки отдаленных метастазов, еще у такого же количества ‒ системные опухолевые проявления и только у 25-30% пациентов ‒ локальные симптомы немелкоклеточного рака легкого. Алгоритм обследования при подозрении на НМРЛ включает:

1. Рентгеновскую диагностику. Первичными рутинными методами служат рентгенография и линейная томография легких – с их помощью можно выявить тень опухолевого узла, признаки гиповентиляции или ателектаза соответствующего участка легочного поля. Более высокой разрешающей способностью обладает КТ грудной клетки, способствующая обнаружению начальных стадий рака при размере опухоли до 3 см.
2. Бронхологическое обследование. Фибробронхоскопия относится к числу обязательных методов диагностики. Она позволяет визуализировать опухоль при ее центральном расположении, судить о границах ее распространения, произвести забор диагностического материала: биоптатов, мазков-отпечатков, бронхиальных смывов. Перспективными методами являются эндосонография легких, флюоресцентная эндоскопия.
3. Уточняющую диагностику. Для оценки местного распространения немелкоклеточного рака может быть показана торакоскопия, медиастиноскопия, ПЭТ-КТ легких. Поиск отдаленных метастазов может потребовать проведения УЗИ и КТ ОБП, остеосцинтиграфии, МРТ головного мозга с контрастом. При подготовке к операции необходима оценка ФВД, состояния сердца (ЭКГ, ЭхоКГ).
4. Лабораторные исследования. Проводятся развернутые клинические и биохимические анализы крови, исследование ПТГ, кальция крови, свертывающей системы. Важным аспектом подтверждения диагноза является анализ мокроты на атипичные клетки, цитология плеврального пунктата. Для дифференциальной диагностики и оценки лечения важны показатели онкомаркеров: CYFRA 21-1, SCC, РЭА. Для определения активирующих мутаций проводится молекулярно-генетическое исследование.

Дифференциальная диагностика

Большинство проявлений немелкоклеточного рака легких неспецифичны, встречаются при неопухолевой легочной и внелегочной патологии. В связи с этим в рамках диагностики требуется исключить:

Тактика лечения НМРЛ определяется исходя из стадии опухолевого процесса, морфологического диагноза, функциональных резервов организма пациента. В зависимости от этого избирается хирургическое, консервативное лечение или сочетание методов.

Хирургическое лечение

Стандартными операциями при немелкоклеточном раке считаются лобэктомия, билобэктомия, пульмонэктомия. Резекция легкого может дополняться регионарной лимфодиссекцией, удалением клетчатки средостения, резекцией трахеи, пищевода, ВПВ, диафрагмы. Радикальность операции подтверждается интраоперационным гистологическим исследованием. Характер доступа (торакоскопический, открытый) не влияет на результаты и прогноз.

При низких кардиореспираторных показателях выполняется сегментэктомия, атипичная резекция легкого, однако эти вмешательства сопряжены с большей частотой местных рецидивов. При высоком риске осложненного течения (кровотечение, абсцедирование, компрессия) проводятся паллиативные циторедуктивные операции.

Консервативное лечение

Применяется как на дооперационном этапе (неоадъювантная терапия), так и после хирургического вмешательства (адъювантная терапия). При неоперабельном немелкоклеточном раке легких, наличии противопоказаний к операции является основным методом терапии. Включает следующие методы:

• Химиотерапия. Противоопухолевая лекарственная терапия позволяет увеличить безрецидивную выживаемость после радикального оперативного вмешательства, повысить резектабельность у пациентов с продвинутыми стадиями заболевания. При НМРЛ показано внутривенное введение платиносодержащих химиопрепаратов в различных комбинациях. В качестве дополнительного метода может проводиться внутриплевральная термохимиотерапия.
• Лучевая терапия. Включает облучение первичной опухоли, регионарных лимфоузлов, изолированных метастазов. Может осуществляться в радикальном и паллиативном режиме, при нерезектабельных опухолях сочетаться с ПХТ (химиолучевая терапия). В последние годы наряду с дистанционной, используется эндобронхиальная ЛТ.
• Другие методы лечения. У больных с эндобронхиальной формой НМРЛ для устранения бронхиальной обструкции может использоваться эндоскопическая ФДТ, эндобронхиальное стентирование. При угрозе кровотечения выполняется эмболизация бронхиальных артерий. При запущенных формах используется молекулярно-направленная терапия ингибиторами тирозинкиназы EGFR (при наличии соответствующих мутаций), иммунотерапия ингибиторами PD-1, комбинированная иммунохимиотерапия.
• Симптоматическая терапия. Проводится на всех этапах с целью купирования симптомов НМРЛ. Может включать плевроцентез при раковом плеврите, гемостатическую терапию при кровохаркании, обезболивание при болевом синдроме, антибиотикотерапию при пневмонии и т. д.

Наилучший отклик на лечение достигается у пациентов с небольшой первичной опухолью без метастазов. При радикальном удалении безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет от 70-85% при Т1NОМО до 60% при Т2NОМО. В послеоперационном периоде КТ-обследование проводится каждые полгода в течение первых 2-х лет, затем ежегодно. Неоперабельные стадии немелкоклеточного рака легкого имеют неудовлетворительный прогноз.

Для профилактики НМРЛ следует исключить наиболее значимые факторы риска: табакокурение, контакт с потенциальными канцерогенами. Необходимо ежегодное прохождение флюорографического обследования, проведение углубленной диспансеризации работников, имеющих профвредности.