Пахідермоперіостоз

Пахідермоперіостоз – генетично гетерогенне захворювання, яке проявляється комплексним ураженням шкірних покривів, суглобів, кісток та низки внутрішніх органів. Симптомами цього стану є гіперплазія всіх шарів шкіри, гіпергідроз, порушення серцево-судинної системи, деформація дистальних фаланг пальців на кшталт «барабанних паличок». Діагностика пахідермоперіостозу здійснюється на підставі даних огляду пацієнта, рентгенологічних та біохімічних досліджень, вивчення спадкового анамнезу та молекулярно-генетичного аналізу. Специфічного лікування захворювання не існує, але симптоматичні заходи здатні тривалий час стримувати його розвиток.

Пахідермоперіостоз (первинна гіпертрофічна остеоартропатія) – спадкове захворювання з різним (згідно з останніми відкриттями в галузі генетики) механізмом успадкування, що вражає шкірні покриви, опорно-руховий апарат та серцево-судинну систему. За деякими даними, цей стан вперше було описано ще в 1868 році Г. Фрідрайхом, проте його повноцінне дослідження та визначення як окрема нозологічна одиниця було здійснено А. Туреном тільки в 1935-му році. Основною причиною такої довгої неможливості визначити пахідермоперіостоз, як самостійне захворювання, стало те, що багато його проявів схожі з вторинними (симптоматичними) порушеннями, зумовленими ураженням легенів та серця або онкологічними процесами. Ця патологія набагато частіше вражає чоловіків (статевий розподіл хворих становить 8:1) і при цьому протікає у них загалом важче, ніж у жінок. Зустрічаність пахідермоперіостозу зараз точно не визначена – основними перешкодами для цього є часта помилкова діагностика з симптоматичними формами та наявність стертих варіантів захворювання, що спостерігається у гетерозигот.

Вивчення етіології та патогенезу пахідермоперіостозу тривало дуже довго, лише у 2008 році вдалося ідентифікувати перший ген, відповідальний за розвиток цього захворювання. Ним є HPGD, розташований на 4-й хромосомі та кодуючий фермент NAD+-залежної 15-гідрокси-простогландин дегідрогенази. Функцією цього білка є дегідратація простагландину Е, процес вважається важливою ланкою метаболізму та утилізації цієї біологічно активної речовини. В результаті мутації HPGD цей процес порушується, концентрація простагландину збільшується, що і є причиною розвитку пахідермоперіостозу. Зараз серед лікарів-генетиків ведеться дискусія щодо механізму успадкування мутацій цього гена – більшість схиляється до того, що він є аутосомно-рецесивним. Але наявність стертих симптомів пахідермоперіостозу у гетерозигот за дефектним геном HPGD дає підстави деяким фахівцям заявляти про аутосомно-домінантне успадкування з неповною пенетрантністю. Варіант цієї патології, обумовлений мутацією HPGD, був названий первинною гіпертрофічною остеоартропатією 1-го типу.

Інша форма пахідермоперіостозу була відкрита незабаром після ідентифікації гена HPGD – виявилося, що у деяких хворих із доведеним сімейним характером патології відсутні такі генетичні дефекти. У результаті виявлено первинна гіпертрофічна остеоартропатія 2-го типу, обумовлена ​​мутацією гена SLCO2A1, локалізованого на 3-й хромосомі. Продуктом експресії даного гена є трансмембранний білок, що полегшує транспортування молекул простагландинів через біологічні мембрани. Порушення структури цього протеїну, спричинене генетичними дефектами, призводить до погіршення транспорту простагландинів та їх накопичення у кровотоку, що, як і в попередньому випадку, є причиною пахідермоперіостозу. Форми цього захворювання, зумовлені мутацією гена SLCO2A1, успадковуються за аутосомно-рецесивним механізмом.

В даний час виділяють також маловивчений аутосомно-домінантний різновид пахідермоперіостозу. Вона є найрідкіснішою, і її етіологія досі незрозуміла – за деякими даними, це можуть бути варіанти мутації HPGD, так і пошкодження інших, ще не ідентифікованих генів. Клінічні дослідження таких хворих (зокрема визначення рівня простагландину Е) вказують на те, що патогенез цієї форми пахідермоперіостозу мало відрізняється від інших типів захворювання, але має яскраво виражений аутосомно-домінантний характер успадкування.

Пахідермоперіостоз характеризується досить різноманітною клінічною картиною, особливо щодо перших симптомів захворювання. У більшості випадків прояви патології можна виявити вже в перші кілька років життя дитини, але найбільш вираженими вони стають до підліткового віку. Описано випадки розвитку симптомів пахідермоперіостозу у дорослих людей, які до цього були фенотипно здоровими. У разі раннього початку захворювання одним із перших проявів буде порушення та затримка заростання тім’ячків на черепі, надалі приєднуються дерматологічні симптоми. До них відносять збільшення товщини шкірних покривів на обличчі, голові, кистях і стопах, розвиток їхньої складчастості, іноді в поєднанні з гіперкератозом. Досить сильно при пахідермоперіостозі страждають повіки – відбувається потовщення хрящової основи та шкіри, дистрофія кон’юнктиви, розвиток кіст із тарзальних залоз. Характерний також виражений долонний та стопний гіпергідроз.

Поразки опорно-рухового апарату при пахидермопериостозе, крім порушення формування черепа, зводяться до потовщення довгих трубчастих кісток з допомогою периостоза, артралгиям, іноді контрактурам суглобів. Типовою ознакою захворювання є деформація дистальних фаланг пальців кисті з формуванням «барабанних паличок» та нігтів у вигляді «годинного скла». У ряді випадків можуть реєструватися набряки в області колінних та ліктьових суглобів. Із загальних проявів пахідермоперіостозу відзначають пригнічений стан, слабкість, відставання у фізичному розвитку – частина цих симптомів може бути обумовлена ​​пороком серця (відкрита артеріальна протока), яка також характерна для цього захворювання. Іноді у хворих можуть відзначатися психічні порушення (депресії, замкнутість, фобії), які найчастіше спричинені естетичними проблемами, зумовленими даною патологією – шкірними змінами, гіпергідрозом та іншими.

Для визначення наявності пахідермоперіостозу використовують дані огляду хворого, вивчення його спадкового анамнезу, рентгенологічних та молекулярно-генетичних досліджень, біохімічного аналізу крові. При огляді в першу чергу привертають увагу дерматологічні прояви захворювання – гіпертрофія шкіри на голові, обличчі та кінцівках, підвищена сальність та пов’язані з цим порушення (акне, вугровий висип), гіпергідроз. Визначається деформація пальців у вигляді «барабанних паличок», при худорлявості пацієнта можна виявити потовщення довгих трубчастих кісток, особливо в області метафізів. Іноді виявляються набряклість і болючість суглобів, хворі на пахідермоперіостоз скаржаться болі в кістках, швидку стомлюваність, розбитість. Гістологічне дослідження шкіри виявляє різке потовщення всіх її шарів, збільшення кількості колагенових волокон, розмірів сальних та потових залоз.

Рентгенологічні дослідження можуть свідчити про незарощення тім’ячків черепа (у маленьких дітей) та потовщення кісток через періостоз. Поверхня кісток рідко гладка, частіше бахромчаста чи голчаста. У дорослих людей зміни та дефекти кісток черепа при пахідермоперіостозі, як правило, не визначаються. Загальні та біохімічні аналізи крові при цьому захворюванні також не виявляють жодних патологічних змін, але спеціалізоване дослідження виявляє вкрай високий рівень простагландину Е. Молекулярно-генетична діагностика пахідермоперіостозу проводиться за допомогою автоматичного секвенування послідовностей генів HPGD або SLCO2A1 з метою виявлення мутату. Обстеження серця (наприклад, ЕхоКГ) може підтвердити наявність такої вади, як відкрита Боталова протока. Диференціальну діагностику слід проводити з вторинними формами цього стану, тому всі хворі обов’язково проходять обстеження легень – особливо щодо злоякісної пухлини.

Специфічного лікування пахідермоперіостозу не існує, застосовується симптоматична терапія, іноді проводяться коригувальні заходи. Для зменшення симптомів призначають кортикостероїди (як системно, так і місцево, у вигляді мазей або лікарського електрофорезу), препарати, що покращують трофіку тканин. Для зменшення хворобливості суглобів та покращення загального стану хворих на пахідермоперіостоз використовують нестероїдні протизапальні засоби – диклофенак натрію, ібупрофен, індометацин. Вони не тільки мають аналгетичну дію, але і пригнічують утворення простагландинів за рахунок блокування ферменту циклооксигенази. Для зменшення вираженості гіпергідрозу застосовують місцеві антиперспіранти та такі методики, як ботулінотерапія.

У ряді випадків для усунення проявів пахідермоперіостозу вдаються до хірургічних втручань. Насамперед це стосується корекції пороків серця – для цього проводять операцію із закриття артеріальної протоки. Також можуть бути використані методики пластичної хірургії для усунення виражених естетичних вад, обумовлених дерматологічними проявами захворювання. Хірургічна ортопедія використовується у разі розвитку контрактур суглобів та інших виражених порушень опорно-рухового апарату, що є наслідком пахідермоперіостозу.

Прогноз та профілактика пахідермоперіостозу

Найчастіше прогноз пахидермопериостоза несприятливий – специфічного лікування цього захворювання немає, яке прояви мають тенденцію до прогресуванню. Ураження опорно-рухового апарату може призводити до інвалідизації хворих, шкірні порушення часто ускладнюються вторинною бактеріальною інфекцією, вчасно не виявлені вади серця іноді стають причиною смерті. Тим не менш, адекватна симптоматична терапія пахідермоперіостозу здатна значно послаблювати прояви патології та зберігати працездатність хворого до похилого віку. Важливо звертати увагу на психологічний стан хворих, оскільки нерідко подібне захворювання стає причиною виражених психічних проблем та порушень. Профілактика пахідермоперіостозу можлива лише в рамках медико-генетичного консультування перед зачаттям дитини та пренатальної генетичної діагностики.