Паранеопластична нефропатія

Паранеопластична нефропатія – це пошкодження фільтруючого апарату нирок, спричинене метаболічними та імунологічними розладами при онкологічних хворобах. Виявляється слабкістю, набряками, гіпертензією, тяжкістю та болем у ділянці нирок, виділенням пінистої сечі, схудненням, лихоманкою, артралгіями, мерзлякуватістю пальців. Діагностується за допомогою лабораторних методів, екскреторної урографії, нефросцинтиграфії, УЗД та УЗДГ нирок, пункційної біопсії. Лікування включає променеву, хірургічну, хіміотерапію основного захворювання в комбінації із симптоматичними засобами та методами (протинабряковими, гіпотензивними препаратами, діалізом).

Різні варіанти паранеопластичної нефропатії виявляють у 2-15% хворих, які страждають на злоякісні пухлини. У 20-45% виникнення ниркової дисфункції передує появі інших ознак онкопатології, у 40-55% пацієнтів ураження нирок діагностується одночасно з виявленням неоплазії, у 6-15% ускладнює перебіг раку.

Особливістю паранеопластичного ушкодження гломерул є відсутність безпосереднього впливу новоутворення на ниркову тканину – механічного тиску, пухлинної інвазії, метастатичного ураження. Основою розвитку патологічного процесу стають вплив пухлинних антигенів, цитокінів, інших продуктів неоплазії.

Неспецифічне ураження ниркової паренхіми спостерігається при солідних неоплазіях (раку шлунка, легень, передміхурової залози, нирки, вилочкової залози, яєчника та ін.), лімфопроліферативних пухлинах (лімфогранулематозі, неходжкінських лімфомах, неходжкінських лімфомах, множинних мієломах). Фахівці в галузі клінічної онкоурології виділяють такі фактори, що сприяють розвитку паранеопластичних процесів у нирках:

• Осадження імунних комплексів. Злоякісна неоплазія є джерелом антигенів, у відповідь на появу яких організм виробляє специфічні антитіла. імунні комплекси, що утворюються, здатні осідати на базальній мембрані клубочків і вражати її. У ряду пацієнтів з неспецифічною нефропатією пухлини в паренхімі нирок визначаються ренальний антиген RTE, ембріональний пухлинний антиген. Причиною імунокомплексного паранеопластичного гломерулонефриту може стати білок P53, що мутував, виявляється при різних формах раку.
• Посилення перекисного окиснення ліпідів. Онкотрансформація клітин, утворення та зростання пухлини часто пов’язані із системним збільшенням кількості вільних радикалів та одночасним пригніченням антиоксидантного захисту. Під дією перекисних ліпідів посилюються мембранодеструктивні процеси, що сприяють вивільненню ендогенних антигенів. Крім того, надходження вільнорадикальних продуктів у проксимальні канальці сприяє неімунному ураженню паренхіми, що посилює імунокомплексні паранеопластичні процеси.
• Парапротеїнемічне пошкодження клубочків. Клітини деяких гематологічних пухлин виробляють легкі парапротеїни з амілоїдною фібрилою у складі, осадження яких у нирках супроводжується розвитком гломерулопатії. У 5-10% випадків паранеопластичний процес пов’язаний з моноклональною, рідше – поліклональною кріоглобулінемією. Ряд неоплазій, переважно ендокринних залоз, продукує молекули-попередники амілоїду, які при попаданні в ренальні клубочки також провокують розвиток паранеопластичного амілоїдозу.

Механізм розвитку паранеопластичної нефропатії залежить від типу пухлини, що спричинила нефрологічну патологію. У хворих із солідними новоутвореннями патогенез захворювання заснований на пошкодженні клубочкового апарату імунними та аутоімунними комплексами. Деструкція пухлинної тканини супроводжується виділенням великої кількості антигенів та їх зв’язуванням специфічними IgG та IgM.

Імунні комплекси, що утворилися, осаджуються на клубочкових мембранах, провокуючи розвиток паранеопластичного мембранозного або мезангіокапілярного гломерулонефриту, рідше — мінімальних змін клубочків (ліпоїдного нефрозу). При високій афінності пухлинних антигенів до структурних компонентів базальних мембран та їх зв’язуванні з капілярною стінкою гломерул утворення імунних комплексів може відбуватися in situ.

При нирково-клітинній карциномі, гематологічних пухлинах основою патогенезу є відкладення амілоїдної субстанції у проміжній тканині ниркових пірамід, біля клубочків та у самих базальних мембранах. Морфологічним субстратом для утворення амілоїду стають білки-прекурсори — пухлинні парапротеїни (моноклональні імуноглобуліни, легкі А-ланцюги імуноглобулінів) та локальний амілоїд строми ендокринних пухлин. Зазвичай осадження легких гломерулопатичних ланцюгів призводить до розвитку AL-амілоїдозу, проте можливе й ушкодження канальцевого апарату легкими тубулопатичними ланцюгами із виникненням синдрому Фанконі.

Спочатку ураження гломерул клінічно не виявляється. Першими ознаками захворювання найчастіше стає відчуття постійної втоми, швидка стомлюваність навіть при незначних навантаженнях, блідість, схуднення. Надалі з’являються скарги на сухість у роті, спрагу, періодичні тупі, тягнучі, ниючі болі в ділянці попереку, відзначається збільшення обсягу сечі та її пінистість. На пізніх етапах нефропатії розвиваються пухкі ниркові набряки, які максимально виражені вранці і локалізовані переважно на обличчі у вигляді мішків під очима. При значній затримці рідини можливе поширення набряків по тілу.

Про значну ренальну дисфункцію свідчить стійке, терапевтично резистентне підвищення артеріального тиску до високих цифр. Можлива поява інших паранеопластичних симптомів: у 46,4% пацієнтів виникає лихоманка, у 17,1% – артралгії, у 7,1% – збільшення лімфовузлів (не рахуючи хворих з лімфомами), рідше спостерігаються синдром Рейно з мерзлякуватістю пальців, тромбофлебіти трофічні порушення, пурпурний висип, збільшення печінки та селезінки.

Зміна біохімічного складу сечі підвищує ризик розвитку інших урологічних захворювань – висхідних інфекцій (уретриту, циститу, пієлонефриту), сечокам’яної хвороби. Найбільш грізним ускладненням паранеопластичної нефропатії стає швидко прогресуюча хронічна ниркова недостатність, що призводить до виникнення анемії, коагулопатії, остеопатії, уремічної пневмонії, периферичної полінейропатії, психотичних розладів. За рахунок посилення імуносупресії, характерної для пухлинних процесів, такі пацієнти більш схильні до тяжкого перебігу інфекцій, аж до інфекційно-токсичного шоку.

Діагностичний пошук при підозрі на паранеопластичну нефропатію спрямований на лабораторно-інструментальну верифікацію ураження ренальної тканини та виявлення захворювання, що послужило поштовхом до початку патологічного процесу. План обстеження включає такі методи діагностики нефротичного синдрому та структурних змін паренхіми:

• Загальний аналіз сечі. Ознаками ушкодження гломерул служать зростання рівня білка, що наростає в динаміці, наявність вилужених еритроцитів, зернистих і гіалінових циліндрів, помірної кількості лейкоцитів. Для оцінки фільтруючої та концентруючої здібностей нирок дослідження доповнюють проведенням нефрологічного комплексу, проб Реберга, Зимницького.
• Біохімічний аналіз крові. Дослідження підтверджує порушення фільтрації та виділення продуктів білкового обміну: у сироватці збільшується рівень креатиніну, сечової кислоти, сечовини. Наростання протеїнурії сприяє розвитку гіпоальбумінемії та диспротеїнемії. Також у крові зазвичай підвищується вміст сіалових кислот, серомукоїду, холестерину.
• Нефросцинтиграфія. Аналіз динаміки виділення ниркової паренхіми нефротропних радіофармпрепаратів виявляє симетричне зниження функціональних можливостей органу за рахунок пошкодження клубочків. Доповненням або альтернативою динамічної сцинтиграфії нирок є екскреторна урографія, в ході якої визначається порушення кровопостачання та ниркова дисфункція.
• Біопсія ренальної паренхіми. Пункційна біопсія нирки з подальшим гістологічним вивченням біоптату – найбільш точний метод виявлення морфологічних змін, характерних для пошкодження гломерулярного апарату. За допомогою дослідження визначаються ознаки як амілоїдозу, так і гломерулонефриту, що мають паранеопластичний генез.

Для оцінки анатомічної структури, розмірів, особливостей кровотоку можуть проводитися УЗД нирок, УЗДГ ренальних судин. У складних діагностичних випадках можливе застосування томографічних методів (КТ, МСКТ, МР-урографії). У загальному аналізі крові при паранеопластичній нефропатії визначають помірне або значне підвищення рівня лейкоцитів, прискорення ШОЕ, зниження вмісту еритроцитів та гемоглобіну.

Найчастіше порушуються показники гуморального імунітету: підвищується рівень С3-комплементу, імуноглобулінів усіх класів, кріоглобулінів, С-реактивного білка, виявляються імунні комплекси, що циркулюють. Для виявлення злоякісної неоплазії, що спровокувала паранеопластичний процес, застосовується широкий спектр лабораторних, гістологічних, рентгенологічних, томографічних, ендоскопічних досліджень.

Диференціальна діагностика проводиться з нирковим амілоїдозом та гломерулонефритом непухлинного генезу, іншими типами нефропатий, пієлонефритом, сечокам’яною хворобою, карциномою нирки, кардіоваскулярною патологією. Окрім уролога, лікаря-нефролога та онколога, пацієнта за показаннями консультують кардіолог, пульмонолог, гастроентеролог, онкогематолог, проктолог, інфекціоніст та інші профільні фахівці.

Етіопатогенетичний підхід передбачає хірургічну, променеву, хіміотерапевтичну ерадикацію солідної злоякісної неоплазії, досягнення ремісії протягом онкогематологічного захворювання. Імуносупресивні препарати, які часто використовуються для лікування інших форм нефропатий, при паранеопластичному процесі неефективні. З огляду на тяжкість стану пацієнта призначається симптоматична терапія. Для усунення проявів нефротичного синдрому застосовують такі групи препаратів:

• Салуретики та калійзберігаючі діуретики. За рахунок посилення діурезу вдається зменшити вираженість набрякового синдрому та знизити рівень АТ. Переважними є тіазидні препарати, при терапевтично резистентних станах призначають високоефективні петлеві діуретики (похідні етакринової кислоти, сульфамідів). За відсутності ниркової недостатності допустима комбінація салуретиків зі спіронолактонами та похідними птеридину. Пацієнтам, які приймають діуретики, рекомендовано контроль концентрації калію в крові.
• Антигіпертензивні засоби. Препаратами вибору є неселективні β-адреноблокатори, які практично не впливають на ренальний кровотік, функції фільтрації та концентрації сечі, але при цьому зменшують хвилинний об’єм крові, секрецію реніну. Обмежено застосовують при паранеопластичних нефропатіях, ускладнених термінальними стадіями ХНН. Для зниження тиску при нирковій недостатності використовують антиадренергічні засоби центральної дії зі спазмолітичним ефектом, α1-адреноблокатори, антагоністи кальцію.

Додатково призначають препарати кальцію, полівітамінні комплекси. Поява наростаючих симптомів ниркової недостатності є основою виконання гемодіалізу, гемодіафільтрації, рідше — перитонеального діалізу. Трансплантацію нирок зазвичай не проводять. Медикаментозне лікування паранеопластичних варіантів нефропатії доповнюють корекцією дієти. Пацієнтам рекомендується обмежити вживання солі, білка, виключити із раціону екстрактивні речовини.

Результат захворювання визначається формою та стадією злоякісного процесу, ефективністю протипухлинного лікування, вираженістю протеїнурії. Прогноз паранеопластичної нефропатії завжди вважається серйозним, проте успішна терапія неоплазії дозволяє досягти як стійкої ремісії нефрологічної патології, а й у деяких випадках зворотного розвитку морфологічних змін.

Первинна профілактика паранеопластичних гломерулонефритів та амілоїдозу не розроблена. З урахуванням вторинності процесу для запобігання ураженню клубочкового апарату рекомендовано регулярні профілактичні огляди у профільних фахівців зі скринінгом можливої ​​онкопатології.