Періодична хвороба

Періодична хвороба – генетична патологія, що характеризує порушенням регуляції запальних процесів, особливо в області серозних (очеревини, плеври) та синовіальних оболонок. Прояви цього захворювання різні, найчастіше реєструються болі в животі (картина гострого перитоніту), порушення з боку плевральної порожнини, напади лихоманки, болючість та набряклість суглобів. Діагностика проводиться на підставі клінічної картини, вивчення спадкового анамнезу та молекулярно-генетичних аналізів, допоміжну роль відіграє визначення національності хворого. Лікування періодичної хвороби лише симптоматичне та підтримуюче, специфічної терапії на сьогоднішній момент не існує.

Періодична хвороба (середземноморська сімейна лихоманка) – спадкове захворювання, причиною якого є порушення у регуляції запальної та імунної відповіді на рівні гранулоцитів. Вперше ця патологія була описана в 1948-му році американським лікарем Райманном, який через важкі напади, що повторюються, дав їй назву «періодична хвороба». З перших років вивчення було виявлено головну особливість цієї патології – вона виникає лише у уродженців середземноморського регіону та Малої Азії, головним чином у вірмен, арабів, греків, іспанців, італійців, євреїв-сефардів та турків. У представників інших національностей відзначені лише спорадичні та статистичні незначні випадки періодичної хвороби. Тому чинник національності хворого та її предків грає важливу роль діагностиці даного стану.

Зустрічаність періодичної хвороби у різних етносів середземноморського регіону відрізняється, вона найвища у турків, арабів і вірмен, дещо нижча у євреїв-сефардів, ще рідше це захворювання зустрічається у греків, італійців та іспанців. За деякими даними, носійство патологічного гена у певних регіонах зачіпає 20% населення, а захворюваність становить 1:1000-2500. Періодична хвороба успадковується за аутосомно-рецесивним механізмом і з однаковою частотою вражає як хлопчиків, так і дівчаток.

Довгий час етіологія та патогенез періодичної хвороби залишалися невідомими, лише досягнення сучасної генетики дозволили більше дізнатися про це захворювання. Найчастіше причиною цієї патології є мутації гена MEFV, розташованого на 16-й хромосомі. Ген кодує білок під назвою маренострин (інша назва – пірин), який виконує функції одного з центральних регуляторів запальної реакції та первинної імунної відповіді. Маренострин гальмує дегрануляцію нейтрофілів та пригнічує їх адгезивні властивості, тим самим послаблюючи та інгібуючи надмірну реакцію імунної системи. При періодичній хворобі міссенс-мутації гена MEFV призводять до зміни структури маренострину, порушуючи тим самим його функції. Це знижує поріг дегрануляції нейтрофілів, що полегшує розвиток гострих запальних реакцій та формує клінічну картину періодичної хвороби.

Крім того, дефекти маренострину призводять до каскадних патологічних реакцій в імунній системі та організмі загалом. Значно зменшується активність інгібітора одного із компонентів системи комплементу – С5а. Останній поступово накопичується у серозних оболонках, а при досягненні високих концентрацій провокує бурхливу запальну реакцію. Ця обставина пояснює певні властивості періодичної хвороби – переважне ураження серозних оболонок, і навіть сезонність захворювання (для накопичення достатніх концентрацій С5а потрібно кілька місяців). У деяких випадках для періодичної хвороби характерний також ранній розвиток амілоїдозу, проте його патогенез залишається незрозумілим.

Всі перелічені процеси виникають за наявності у людини двох алелів дефектного гена MEFV, тобто у гомозигот, так як періодична хвороба є аутосомно-рецесивним захворюванням. Існує теорія, згідно з якою гетерозиготи через зниження інгібування адгезивних властивостей гранулоцитів мають підвищену резистентність до бактеріальних інфекцій. Почасти це може пояснити таку високу патологічну форму гена і його носійства серед етносів середземноморського регіону. Крім того, існують вказівки, що деякі форми періодичної хвороби обумовлені дефектом генів на 19-й хромосомі, проте точно ідентифікувати їх поки що не вдалося.

Клінічна картина періодичної хвороби відрізняється великою різноманітністю, проте причини цього поки що достовірно невідомі – передбачається взаємозв’язок між окремими типами мутацій та формами захворювання. Вдалося з’ясувати, що, наприклад, амілоїдоз, що в середньому вражає 30-35% хворих, набагато частіше виникає у арабів і турків, ніж у вірмен. Постійним симптомом періодичної хвороби (спостерігається в 99% випадків) є виражена лихоманка, яка не усувається традиційними жарознижувальними засобами та антибіотиками. Залежно від клінічної форми захворювання, підвищення температури тіла може поєднуватися з іншими проявами. На сьогоднішній день виділяють чотири основні клінічні форми періодичної хвороби: абдомінальну, торакальну, суглобову та псевдомалярійну.

Абдомінальна форма періодичної хвороби характеризується типовою картиною «гострого живота» при перитоніті, включає різке підвищення температури тіла до 40-41 градуси, оперізуючі болі, ригідність м’язів черевної стінки, нудоту і блювання. Такі прояви зберігаються протягом кількох діб, після чого поступово стихають. За цей час більш ніж у половини хворих на періодичну хворобу помилково діагностується гнійний перитоніт (насправді при даній патології розвивається асептичне запалення очеревини), апендицит, прободна виразка шлунка, виробляються непотрібні хірургічні операції. Торакальна форма періодичної хвороби створює картину випітного плевриту, який може мати одно-або двосторонній характер. Це призводить до болів у грудній клітині, утрудненого дихання, задишки та інших типових проявів гнійного або ексудативного плевриту, що також нерідко стає причиною постановки помилкового діагнозу. Прояви торакальної форми періодичної хвороби поступово стихають упродовж 7-10 днів.

Суглобова форма періодичної хвороби характеризується розвитком набряків та хворобливості кількох (рідше – одного) суглобів, різким почервонінням шкіри на ураженій ділянці. Симптоми зберігаються протягом 2-4 тижнів, артралгія може спостерігатися протягом кількох місяців. При цьому якихось постійних порушень у суглобах (обмеження рухливості, контрактури) при періодичній хворобі не виникає. Псевдомалярійна форма захворювання характеризується нападами сильної лихоманки тривалістю 3-7 днів, після чого температура тіла хворого приходить у норму. Жодних проявів з боку інших органів на початкових етапах розвитку патології при цьому не визначається.

За даними медичної статистики, ізольовані клінічні форми (абдомінальна, торакальна та інші) мають місце приблизно у 20% випадків періодичної хвороби. Набагато частіше зустрічається поєднання кількох клінічних типів патології (торакальної та суглобової, лихоманки на тлі абдомінальних симптомів). За відсутності лікування періодичної хвороби приблизно у третини хворих розвивається амілоїдоз нирок, що призводить до хронічної ниркової недостатності та уремії. У 20% випадків на тлі перелічених вище проявів можуть відзначатися дерматологічні симптоми: папульозний висип, кропив’янка, рожеподібне запалення. Рідко при періодичній хворобі розвиваються асептичні менінгіти та перикардити, а також запалення яєчок (орхіт).

У ряді випадків діагностика періодичної хвороби може бути пов’язана зі значними складностями через вираженість, і, водночас, неспецифічність її проявів. Ця особливість захворювання може стати причиною діагностичних помилок з далекосяжними наслідками – так, при картині «гострого живота» хворим часто роблять непотрібні операції, при асептичних плевритах та менінгітах призначають високі дози антибіотиків. У разі артралгії та постановки неправильного діагнозу (наприклад, ревматоїдний артрит) хворому на періодичну хворобу можуть призначати сильнодіючі імуносупресивні засоби. Тому за наявності таких симптомів у пацієнтів, які є уродженцями середземноморського регіону, обов’язково слід враховувати можливість цього генетичного захворювання.

У процесі діагностики періодичної хвороби використовують дані вивчення спадкового анамнезу хворих та молекулярно-генетичних аналізів. Як правило, спадковий анамнез у таких пацієнтів обтяжений (вкрай рідко зустрічаються спорадичні форми), подібні прояви виявляються у предків чи родичів. Остаточно підтвердити чи спростувати наявність періодичної хвороби може лікар-генетик за допомогою генетичного дослідження. Існує поширена методика пошуку мутацій гена MEFV – M694V і V726A, що найчастіше зустрічаються при цьому, які зумовлюють більше 75% всіх випадків даної патології. Однак рідкісні дефекти MEFV можуть залишитися непоміченими – для їх визначення застосовують секвенування всієї послідовності гена.

Лікування періодичної хвороби переважно симптоматичне. При виражених болях у животі, грудях, суглобах застосовують нестероїдні протизапальні засоби та інші анальгетики, у поодиноких випадках (при болях, що супроводжують абдомінальну форму хвороби) можуть призначатися наркотичні знеболювальні препарати. Гідроторакс усувають пункцією та призначенням діуретичних засобів. Для профілактики нападів, зниження симптомів і загального поліпшення стану пацієнтів призначають тривалий прийом колхіцину. При розвитку ниркової недостатності через амілоїдоз хворим на періодичну хворобу рекомендується регулярний гемодіаліз.

Прогноз періодичної хвороби значною мірою залежить від наявності чи відсутності амілоїдозу. Якщо його немає, незважаючи на тяжкі напади захворювання, прогноз сприятливий, оскільки в період між нападами хворі почуваються задовільно, тривалість життя практично не скорочується. У разі розвитку амілоїдозу на тлі періодичної хвороби виживання пацієнтів різко знижується через ураження нирок. Ризик виникнення амілоїдозу зменшується при ранній діагностиці середземноморської сімейної лихоманки та своєчасно розпочатому лікуванні колхіцином. Профілактика періодичної хвороби можлива тільки в рамках пренатальної діагностики, яка рекомендується в тих випадках, коли у обох батьків є підозра на дефектну форму гена MEFV.