Первинний системний дефіцит карнітину

Первинний системний дефіцит карнітину – генетичне захворювання, обумовлене порушенням метаболізму цієї речовини, що призводить до збільшення його втрати організмом із сечею. Прояви залежать від форми патології – у хворих можуть виявлятися порушення апетиту, гепатомегалія, ураження центральної нервової системи та серця. Діагностика первинного системного дефіциту карнітину проводиться біохімічними дослідженнями плазми, методами медичної візуалізації (рентгенографія, УЗД), молекулярно-генетичними аналізами. Лікування цього захворювання здійснюється шляхом призначення перорального прийому карнітину для заповнення його дефіциту (замісна терапія).

Первинний системний дефіцит карнітину (дефіцит транспортера карнітину) – спадкова патологія, що характеризується вираженими розладами метаболізму через порушення процесів засвоєння карнітину, що надходить з їжею. Це захворювання було вперше описано у 1975-му році Карпати, якому вдалося довести взаємозв’язок симптомів, що спостерігаються у 11-річного хлопчика (м’язова слабкість, ураження печінки та головного мозку) з нестачею карнітину. Лише 1998-го року лікарі-генетики змогли ідентифікувати ген, дефекти якого призводять до розвитку первинного системного дефіциту карнітину. Механізм успадкування захворювання аутосомно-рецесивний, статевий розподіл не має якихось особливостей, патологія з однаковою частотою вражає як чоловіків, так і жінок. Особливістю первинного системного дефіциту карнітину є неоднакова зустрічальність у різних етнічних груп – якщо у європейців вона становить 1:100 000, то, наприклад, у японців – 1:4 000, а у жителів Фарерських островів – 1:500.

Первинний системний дефіцит карнітину обумовлений мутаціями гена SLC22A5, розташованого на 5-й хромосомі. Він кодує послідовність білка під назвою натрій-залежний транспортер карнітину (OCTN2), який виділяється головним чином у скелетній м’язовій тканині, міокарді та частково в нирках. Більшість різновидів дефектів гена SLC22A5 стає причиною того, що вищезгаданий протеїн перестає виділятися зовсім (нонсенс-мутації), іноді утворення цього фактора виробляється, але його структура не дозволяє приєднувати карнітин. В останні роки були виявлені мутації, що призводять до порушення утворення натрій-залежного транспортера карнітину тільки в серці – саме в цьому полягає одна з клінічних форм первинного системного дефіциту карнітину. Всього на сьогоднішній день описано понад сто різних дефектів даного гена, всі вони успадковуються за аутосомно-рецесивним механізмом.

Результатом мутацій гена SLC22A5 є відсутність чи порушена структура білка OCTN2. Тому карнітин, що надходить в організм з їжею, не засвоюється належним чином, виникає його дефіцит. Ця сполука відіграє центральну роль у внутрішньоклітинному транспорті жирних кислот (так званий карнітіновий човник), доставляючи їх до місця окислення – мітохондріям. У разі його нестачі транспорт жирних кислот, службовців більшість тканин важливим джерелом харчування, порушується, що різко уповільнює процеси їх окислення. Практично весь патогенез первинного системного дефіциту карнітину зводиться до енергетичного голоду тканин та органів, особливо тих, у яких відбуваються бурхливі біохімічні процеси. Насамперед це печінка, нирки, скелетні м’язи та міокард. Відсутність окислення жирів різко зростає споживання вуглеводів (глюкози) для компенсації дефіциту енергії, тому в більшості випадків первинний системний дефіцит карнітину супроводжується гіпоглікемією, м’язовою слабкістю, ураженням печінки та серця. Неврологічні симптоми захворювання обумовлені тим, що єдиним джерелом енергії для нейронів також є глюкоза.

Існує дві основні клінічні форми первинного системного дефіциту карнітину – метаболічна та кардіоміопатична. При метаболічному різновиді перші симптоми захворювання проявляються дуже рано – зазвичай протягом перших двох років життя дитини, до цього моменту реєструється підвищена частота інфекційних уражень верхніх дихальних шляхів. Потім пацієнт, який страждає на первинний системний дефіцит карнітину, втрачає апетит, стає апатичним, відстає від однолітків у фізичному розвитку. Нерідко спостерігаються блювання і задишка при фізичному навантаженні (зумовлена ​​як кардіоміопатією, так і м’язовою слабкістю), згодом у хворого виникають фобії та інші психологічні порушення. За відсутності лікування метаболічної форми первинного системного дефіциту карнітину зрештою розвивається гіпоглікемічна кома та смерть. Спровокувати раптовий летальний кінець здатні вірусні або бактеріальні інфекції, голодування, психоемоційні стреси.

Кардіоміопатична форма первинного системного дефіциту карнітину характеризується більш доброякісним перебігом, частіше розвивається в осіб старше 50 років. При цьому різновиді захворювання уражається виключно серце, виникає кардіомегалія, здатна перерости в дилатаційну кардіоміопатію. Хворі скаржаться на підвищену стомлюваність, задишку при фізичному навантаженні, біль у серці (кардіалгії). За відсутності лікування даної форми первинного системного дефіциту карнітину поступово наростають ознаки серцевої недостатності, що зазвичай стає причиною смерті хворих. Однак її розвиток відбувається протягом багатьох років, причому в перші 3-6 років будь-які симптоми захворювання відсутні, тому цей різновид патології дозволяє зберігати задовільну якість життя.

Визначення первинного системного дефіциту карнітину проводять шляхом вивчення спадкового анамнезу хворого, біохімічного дослідження крові та сечі, рентгенографії, УЗД, а також молекулярно-генетичного аналізу. Ознаками метаболічної форми захворювання є дитячий вік, низький рівень глюкози (гіпоглікемія), плазмового карнітину та кетонових тіл крові на фоні гіперамоніємії та незначного підвищення креатинфосфокінази. Також відзначаються відставання у психофізичному розвитку, розлади пам’яті, м’язова слабкість, батьки хворих вказують на часті напади блювання та застудні захворювання у дитини. При рентгенологічних або ультразвукових дослідженнях внутрішніх органів у хворих на метаболічну форму первинного системного дефіциту карнітину часто виявляють гепатомегалію та кардіоміопатію.

При кардіоміопатичній формі захворювання присутні лише ознаки ураження міокарда – кардіомегалія чи дилатаційна кардіоміопатія. Крім того, при цьому різновиді первинного системного дефіциту карнітину визначається знижений рівень даної сполуки у плазмі крові. Методи сучасної генетики дозволяють проводити пряме автоматичне секвенування послідовності гена SLC22A5, яке визначає наявність або відсутність мутацій. Наявність подібного захворювання у близьких родичів дає підстави щодо генетичного визначення гетерозиготного носійства дефектного гена. Якщо обидва батьки є носіями мутацій SLC22A5, має сенс провести пренатальну діагностику первинного системного дефіциту карнітину у майбутньої дитини.

Необхідність ранньої діагностики цього захворювання обумовлена ​​тим, що раніше починається лікування, тим сприятливішим стає прогноз. У тих випадках, коли наявність первинного системного дефіциту карнітину було виявлено ще до народження дитини, своєчасне призначення лікарських засобів дозволяло уникнути практично всіх тяжких симптомів хвороби. Терапія зводиться до перорального прийому препаратів карнітину для його дефіциту.

При різних ускладненнях захворювання або його пізньої діагностиці також показано симптоматичне лікування. Здійснюють краплинне вливання розчинів глюкози при гіпоглікемії, призначають гепатопротектори та засоби для покращення апетиту. Аналогічно проводять лікування кардіоміопатичної форми первинного системного дефіциту карнітину.

Прогноз цього захворювання залежить від багатьох факторів: клінічної форми, своєчасності лікування, дотримання рекомендацій лікаря. Більш тяжкою є метаболічна форма первинного системного дефіциту карнітину – досить часто вона виявляється лише за наявності виражених та багато в чому незворотних уражень серця, печінки та нервової системи, що значно погіршує прогноз. Навіть при ранній або пренатальній діагностиці цього різновиду патології хворі діти повинні проходити регулярне обстеження у гастроентеролога та кардіолога. Кардіоміопатична форма характеризується неспецифічною симптоматикою, тому при ній часто призначають традиційні препарати для поліпшення трофіки міокарда, які в цьому випадку мають лише частковий ефект. Профілактика первинного системного дефіциту карнітину можлива лише в рамках пренатальної діагностики цього стану.