Пікнодізостоз

Пікнодізостоз – спадкове захворювання, що відноситься до групи лізосомних хвороб накопичення, що супроводжується ущільненням кісткової тканини, підвищеною ламкістю кісток та черепно-ключичним дизостозом. Симптомами цього стану є низьке зростання хворих, характерні зміни обличчя (збільшений ніс, гіпоплазія нижньої щелепи, виступаючі потиличні та лобові горби), часті патологічні переломи. Діагностика пікнодізостозу проводиться на підставі рентгенологічних даних, вивчення спадкового анамнезу, гістологічного дослідження кісткової тканини та молекулярно-генетичних аналізів. Специфічного лікування цього захворювання немає, симптоматичні заходи мають на увазі корекцію переломів, усунення інших вад розвитку.

Пікнодізостоз – генетичне захворювання, яке характеризується порушенням процесів фізіологічної регенерації, резорбції та ремоделювання кісткової тканини, що призводить до остеосклерозу та збільшення крихкості кісток. Вперше цей стан був описаний відомими французькими дослідниками – педіатром П’єром Марото та його вчителем, лікарем-генетиком Морісом Ламі у 1962 році. Саме вони зуміли виділити пікнодізостоз як окрему нозологічну одиницю як остеодисплазію, що має сімейний характер.

Довгий час вважалося, що це захворювання відноситься до різновиду мукополісахаридозу 6-го типу, проте згодом вдалося визначити, що воно є формою лізосомної хвороби накопичення і не пов’язане з метаболізмом мукополісахаридів. Пікнодізостоз вважається патологією з аутосомно-рецесивним характером успадкування, з однаковою часткою ймовірності вражає як чоловіків, так і жінок, а його народження становить приблизно 1,5-1,7:1 000 000. Расових або національних особливостей розподілу захворювання не виявлено, проте в регіонах планети, де допускаються близькі родинні шлюби, цей стан зустрічається статистично частіше.

Причиною розвитку пікнодізостозу виступають мутації гена CTSK, який розташовується на 1-й хромосомі та особливо інтенсивно експресується в остеокластах – клітинах, які відповідають за розчинення кісткової тканини. Він кодує амінокислотну послідовність білка катепсин К, що є специфічним ферментом-протеазою, субстратом якого виступають молекули колагену (в основному, колагену 1-го типу). Таким чином, катепсин До грає важливу роль у процесі резорбції кісткової тканини, руйнуючи її органічний матрикс, що складається переважно з колагенових волокон. Міссенс-мутації в кодуючих ділянках гена CTSK призводять до зміни конформації активного центру цього ферменту, внаслідок чого він стає нездатним виконувати свої функції, що призводить до пікнодізостозу.

Остеокласти беруть участь у резорбції кісткової тканини, що є невід’ємною частиною процесу фізіологічної регенерації, росту та розвитку кісток. При пікнодізостозі дані клітини зберігають здатність розчиняти неорганічний компонент кісток (солі кальцію), проте органічний матрикс, що складається з колагену, не руйнується через неповноцінність ферменту катепсин К. Підсумком цього стає превалювання процесів утворення кісткової тканини та аномальна мінералізація кісток. Дане явище призводить до збільшення щільності кістки (остеосклерозу) і одночасно до підвищення її крихкості, в результаті чого розвивається пікнодізостоз.

Молекулярно-генетичні та біохімічні дослідження підтверджують вищеописаний механізм патогенезу пікнодізостозу. Зокрема, при гістологічному вивченні кісткової тканини хворих визначаються збільшені розміри резорбційних лакун навколо остеокластів, а їх цитоплазмі виявляються значні за розмірами включення, наповнені колагеном та іншими компонентами органічного матриксу кістки. Дані включення є лізосомами, ферменти яких (головним чином, катепсин К) не здатні розщепити вищезгадані сполуки. Цей факт дозволив віднести пікнодізостоз до лізосомних хвороб накопичення. Важливою відмінністю даного захворювання від інших форм генетично обумовленого остеосклерозу є відсутність деформації кісток (особливо епіфізів та діафізів) та звуження кістковомозкового каналу. Ця обставина робить перебіг пікнодізостозу легшим та покращує прогноз патології.

Запідозрити наявність пікнодізостозу можна вже в ранньому дитинстві за характерними рисами дитини та іншими вадами розвитку. У хворих спостерігається диспропорційність у будові черепа (превалювання мозкового відділу над лицьовим), збільшений ніс, у ряді випадків визначається гіпоплазія нижньої щелепи, виступаючий лоб. Джерела і черепні шви при пікнодізостозі заростають значно пізніше, ніж у звичайного, у дітей також виявляється пізніше прорізування зубів, можливі значні деформації зубного ряду. Надалі стоматологічні проблеми при цьому захворюванні зберігаються – крім викривлення зубів у таких хворих часто виникає карієс, що приймає у ряді випадків тяжкий перебіг.

Внаслідок дисплазії ключиць у хворих на пікнодізостоз виявляються вузькі плечі. Рухливість у плечах значно збільшена – нерідко вони можуть стулятися перед грудиною. Це призводить до частих вивихів плечового суглоба, зокрема звичного характеру. У міру зростання дитини, що страждає на пікнодізостоз, на перший план виступає найважливіший симптом цієї патології – крихкість кісток скелета. Переломи дуже часто виникають навіть за незначного фізичного зусилля, проте швидкість відновлення кісткової тканини при цьому не страждає – загоєння відбувається у звичайні терміни. Зміни форми довгих трубчастих кісток або ширини кістково-мозкового каналу, як при інших остеодисплазіях, у разі пікнодізостозу не спостерігається.

Дорослі з цим захворюванням мають низьке зростання (не більше півтора метра), у них визначається мікрогнатія, за відсутності стоматологічного втручання зберігаються аномалії зубного ряду та виражений карієс, що згодом може призвести до втрати зубів. Також при пікнодізостозі відзначається укорочення дистальних фаланг пальців, сплощення нігтів та поперечна смугастість нігтьових пластинок. Шкіра на тильній поверхні кистей стає сухою, на ній легко формуються зморшки. Пікнодізостоз не впливає на рухливість людини і не зменшує тривалість її життя – потенційну небезпеку становить лише ризик переломів та їх тяжких ускладнень (жирова емболія, переломи основи або склепіння черепа).

Для визначення пікнодізостозу використовують загальний огляд хворого, вивчення анамнезу (у тому числі спадкового), рентгенологічні дослідження та молекулярно-генетичні аналізи. При огляді педіатра або генетика привертають увагу характерні риси обличчя, порушення прорізування і формування зубів, пізніше заростання тім’ячків. Надалі до цих проявів пікнодізостозу можуть додатись незначне відставання у фізичному розвитку, низький ріст та вузькі плечі. Однак лише на підставі цього статусу пацієнта достовірно визначити це захворювання неможливо. У анамнезі хворих на пікнодизостоз завжди присутні численні епізоди переломів, спадковість таких осіб, як правило, обтяжена – у кровних родичів нерідко також були випадки схожих симптомів.

Набагато більше діагностичної інформації при пікнодізостозі дають рентгенологічні методи дослідження. Наприклад, при рентгенографії черепа у хворих часто виявляється пізніше заростання швів, у них практично завжди утворюються вормієві кістки, також спостерігається недорозвинення або відсутність пазух носа у дорослих пацієнтів. На рентгенограмах всіх відділів скелета визначається дифузний остеосклероз, вивчення кистей рук підтверджує акроостеоліз нігтьових фаланг. Деформації кісток при пікнодізостозі нехарактерні, проте вони можуть розвиватися внаслідок переломів та подальшої неправильної репозиції уламків. Приблизно у третини хворих виявляється гіпоплазія ключиць із тяжким недорозвиненням акроміальних відростків.

Обстеження у стоматолога при пікнодізостозі визначає аномалії розвитку зубного ряду та виражену затримку зміни молочних зубів, які можуть зберігатись аж до 20-25 років. Також у таких хворих виявляють карієс, що нерідко приймає тяжкий перебіг. Можлива часткова адентія. Більшість перелічених вище проявів пікнодізостозу частково характерні і для інших остеодисплазій, диференціювати їх можливо тільки за допомогою методів сучасної генетики. Як правило, роблять пряме автоматичне секвенування гена CTSK з метою виявлення мутацій. Аналогічним методом можна здійснювати визначення носійства гена (у гетерозигот) та пренатальну діагностику цього захворювання.

Специфічного лікування пікнодизостозу на сьогоднішній момент не існує, переважно використовують симптоматичні та підтримуючі заходи. Головну загрозу при цьому захворюванні становлять переломи, здатні розвиватися навіть за незначного фізичного впливу. Необхідно обмежувати дитину у рухливих іграх та інших заходах із підвищеним травматизмом. Корекція переломів при пікнодізостозі не має якихось особливостей, для цього застосовуються традиційні техніки травматології та ортопедії. Усунення проблем із зубами (викривлення ряду, карієс) роблять у стоматолога. Ряд фахівців рекомендують таким дітям та дорослим використовувати спеціальні схеми лікувальної фізкультури, які дозволять зміцнити м’язи, що знижує ризик розвитку переломів.

Прогноз пікнодізостозу, на думку більшості фахівців, відносно сприятливий – саме по собі це захворювання не становить ризику для життя і не знижує його тривалість, не призводить до інвалідизації та не впливає на фертильність. Тим не менш, через крихкість кісток існує підвищений ризик виникнення тяжких переломів та життєзагрозних ускладнень. Крім того, лікування деяких травм при пікнодізостозі може бути причиною тривалої непрацездатності хворого. Профілактика цього стану зводиться до генетичної діагностики носійства патологічної форми гена CTSK (при обтяженій за цим захворюванням спадковості). Пренатальна діагностика пікнодізостозу виправдана лише в тих випадках, коли обидва батьки є носіями дефектної форми гена.