Плоскоклітинний рак

Плоскоклітинний рак (плоскоклітинна карцинома) шкіри (Cutaneous Squamous Cell Carcinoma — СSCC) є 2-ю найбільш поширеною формою раку шкіри після базальноклітинного раку. Плоскоклітинний рак шкіри — злоякісна проліферація шкірного епітелію, що становить 20–50% випадків раку шкіри. Плоскоклітинний рак має попередника — актинічний кератоз (АК).

Плоскоклітинна карцинома найчастіше діагностується віком старше 50 років. Зазвичай відзначається у чоловіків зі світлою шкірою та світлими очима, які в анамнезі зазнавали впливу ультрафіолету (УФ)-сонячного випромінювання. Однак будь-хто, хто в анамнезі зазнавав значного впливу ультрафіолету, чи то в результаті лікування в минулому чи на сонці, піддається підвищеному ризику розвитку плоскоклітинного раку.

Плоскоклітинна карцинома також діагностується у пацієнтів з ослабленим імунітетом із розвитком агресивних підтипів (Howell J.Y. et al., 2023).

Плоскоклітинний рак голови та шиї (Squamous cell carcinoma of the head and nec (SCCHN)) є 7-м найбільш поширеним видом раку у світі з щорічною захворюваністю близько 700 000 (Machiels J-P. et al., 2020).

Плоскоклітинний рак легені (LUSC) є підтипом недрібноклітинного раку і становить близько 40% всіх випадків раку легені, що залежить від віку або ступеня впливу тютюну (Li Y. et al., 2018).

Причини

УФ-випромінювання є основним фактором ризику розвитку СSCC, і кумулятивна дія, отримана протягом життя, відіграє важливу роль у розвитку цього раку.

Також тривалий вплив хімічних речовин, що викликають рак, таких як смоли в тютюні, може призвести до розвитку плоскоклітинного раку. Інші можливі причини включають місце сильного опікового рубця, виразку або виразку, яка існує протягом багатьох років, а також деякі типи вірусу папіломи людини (ВПЛ), особливо в ділянці статевих органів (Howell J.Y. et al., 2023).

Крім того, при актинічному кератозі, плоскоклітинному раку in situ та інвазивному плоскоклітинному раку діагностуються мутації гена p53. Використання ламп для засмаги, терапевтичний вплив УФ-випромінювання та іонізуюче випромінювання — це добре відомі фактори ризику розвитку плоскоклітинного раку, що, ймовірно, виникає через генетичну аномалію шляху р53.

Білок p53 зупиняє реплікацію клітин із мутованою або пошкодженою ДНК. Якщо ген p53 мутує, тоді білок p53 стає нефункціональним і клітини з пошкодженою ДНК, наприклад, виявлені при плоскоклітинному раку, можуть реплікуватися.

Фактори ризику плоскоклітинного раку стравоходу — значне вживання алкоголю та тютюну (Codipilly C.D. et al., 2022).

До факторів ризику розвитку SCCHN належать куріння та алкогольна залежність, а зараження онкогенними вірусами пов’язане з розвитком раку в носоглотці, піднебінних та язикових мигдаликах ротоглотки (Marur S. et al., 2016).

Інші набагато слабші фактори ризику SCCHN включають:

• радіаційний вплив;
• хронічні інфекції;
• тривалу імуносупресію циклоспорином, азатіоприном, такролімусом, мікофенолату мофетилом, преднізолоном та преднізоном;
• погану гігієну порожнини рота;
• погане харчування;
• погано підігнані зубні протези;
• анемію Фанконі;
• атаксію-телеангіектазію;
• синдром Блума;
• синдром Лі-Фраумені;
• уроджений дискератоз.

З розвитком SCCHN пов’язані специфічні поліморфізми генів, що кодують ферменти, які метаболізують канцерогени, такі як глутатіон S-трансфераза (GSTM1), глутатіон S-трансфераза (GSTT1) або мікросомальна епоксидгідролаза людини (EPHX1) (Machiels J-P. et al., 2020).

Основні біомаркери та шляхи розвитку та прогресування LUSC залишаються нез’ясованими (Li Y. et al., 2018).

Симптоми

Клінічно СSCC виникає на тлі пошкодженої сонцем шкіри, часто з попередніх уражень, які називаються актинічними кератозами.

Найбільш поширеними ділянками ураження плоскоклітинного раку є обличчя, шия, лисий скальп, розгиначі передпліч, тильна сторона кистей і гомілки. Колір варіює від тілесного до еритематозного з різним ступенем лущення, кірок, виразок і гіперкератозу. Іноді можуть відзначати телеангіектазії з активною кровотечею або без неї.

Плоскоклітинна карцинома може бути плоскою, вузловою та в деяких випадках навіть бляшкоподібною зі значним ущільненням та/або підшкірним поширенням, помітним при пальпації. Плоскоклітинний рак іноді може бути болючим та чутливим, що може бути ознакою периневральної інвазії (Howell J.Y. et al., 2023).

При SCCHN можливі такі симптоми: хронічний біль у горлі, постійна захриплість голосу, хронічний біль в язиці або невиразні виразки або червоні/білі плями в роті, болючість або утруднення ковтання та утворення на шиї (Machiels J-P. et al., 2020).

Діагностика

Для всіх пацієнтів із підозрою на СSCC рекомендовано провести біопсію шкіри. Гістопатологічно плоскоклітинний рак відрізняється нерівномірними гніздами, тяжами та листками неопластичних кератиноцитів, що проникають у дерму. Товщина ураження має особливе значення при прогнозуванні ризику метастазів. Товщина ураження понад 4 мм пов’язана з вищим ризиком виникнення метастазів.

У ситуаціях, коли діагноз знаходиться під питанням, особливо при низькодиференційованому плоскоклітинному раку, рекомендовано фарбування імунопероксидазою на цитокератини 5/6/AE1/AE3 (Howell J.Y. et al., 2023).

При SCCHN рекомендовано провести повне фізикальне обстеження, включаючи пальпацію шиї та гнучку фіброоптичну ендоскопію голови та шиї, статус харчування з оцінкою маси тіла, стоматологічний огляд, функцію мови та ковтання.

Також необхідно провести комп’ютерну томографію (КТ) з контрастним підсиленням або магнітно-резонансну томографію (МРТ) голови та шиї для оцінки первинної пухлини та регіонарних лімфатичних вузлів, а також інвазії хряща при раку гортані або гіпофаринксу. Візуалізація грудної клітки (КТ) важлива для оцінки наявності віддалених метастазів при пухлинах високого ризику (тобто наявності аденопатій шиї) або первинної/вторинної легені у запеклих курців.

Слід регулярно проводити загальний аналіз крові, оцінку ферментів печінки, креатиніну, альбуміну у плазмі крові показників згортання крові та тиреотропного гормону (ТТГ). Рекомендовано проводити трансоральну біопсію під місцевою анестезією. При пухлинах глотки та гортані біопсію найкраще проводити ендоскопічно під загальною анестезією. Також рекомендовано стоматологічне обстеження з видаленням зуба (особливо якщо розглядається можливість променевої терапії) (Machiels J-P. et al., 2020).

Для підтвердження статусу ВПЛ як фактора ризику плоскоклітинної карциноми рекомендовано провести тест на ВПЛ (наприклад ДНК, РНК або гібридизація in situ). У всіх пацієнтів із вперше діагностованим плоскоклітинним раком ротоглотки необхідно провести оцінку ВПЛ з використанням імуногістохімії р16.

Лікування

Хірургічне висічення є основним методом лікування СSCC, при цьому мікрографічна хірургія Моосу є кращим методом висічення при плоскоклітинному раку голови та шиї, а також в інших ділянках високого ризику або плоскоклітинному раку з характеристиками високого ризику.

Променева терапія призначена для лікування плоскоклітинного раку у пацієнтів похилого віку або тих, хто не переносить хірургічне втручання, або коли неможливо отримати чіткі межі хірургічним шляхом.

Ад’ювантна променева терапія зазвичай проводиться після хірургічного лікування дуже високих пухлин. Імуносупресія значно підвищує ризик розвитку плоскоклітинного раку протягом життя людини. Метастазування рідко відзначається при плоскоклітинному раку, що виникає у місцях хронічного впливу сонячних променів, але воно може мати місце, і ризик підвищується у пацієнтів з ослабленим імунітетом (Howell J.Y. et al., 2023).

Лікування CSCC:

• як лікування першої лінії у пацієнтів з неоперабельним CSCC рекомендовано призначення інгібіторів рецептора епідермального фактора росту (EGFR) — цетуксимаб. При непереносимості цетуксимабу рекомендовано панітумумаб;
• частково ефективно у пацієнтів із CSCC призначення низькомолекулярних інгібіторів тирозинкінази: гефітиніб, ерлотиніб та лапатиніб;
• для зниження ризику розвитку CSCC у пацієнтів з імуносупресією, які отримують традиційну імуносупресію, застосовуються інгібітори mTOR, такі як рапаміцин;
• при CSCC недавнє дослідження in vivo продемонструвало, що пригнічення MEK траметинібом і кобіметинібом індукує старіння клітинних ліній CSCC і знижує зростання пухлини на мишачій моделі. Крім того, кобіметиніб вивчається у поєднанні з атезолізумабом, інгібітором PD-L1, при метастатичному або місцево-поширеному та неоперабельному CSCC, а також при місцево-поширеному CSCC, які технічно резектабельні, але при яких хірургічне втручання може призвести до спотворення;
• як ад’ювантний препарат у порівнянні з плацебо після хірургічного втручання та променевої терапії у пацієнтів з CSCC високого ризику рекомендовано призначення цеміплімабу (Corchado-Cobos R. et al., 2020).

Лікування плоскоклітинного раку стравоходу варіює від ендоскопічної резекційної терапії або хірургічного втручання при локалізованому захворюванні до хіміопроменевої терапії при метастатичному захворюванні (Codipilly C.D. et al., 2022).

Лікування плоскоклітинного раку голови та шиї на ранніх стадіях: хірургічна або променева терапія. Лікування місцево-поширеного раку голови та шиї є мультимодальним: або хірургічне втручання з подальшою ад’ювантною променевою терапією, або хіміопроменева терапія, залежно від патологічних особливостей, або остаточна хіміопроменева терапія. При рецидивному захворюванні, яке не піддається місцевому або регіонарному терапевтичному підходу, а також при метастатичному захворюванні показана хіміотерапія (Marur S. et al., 2016).

Згідно з 8-м виданням Union for International Cancer Control «Tumour», «Nodes», «Metastases» (UICC TNM), рекомендації з лікування SCCHN (Machiels J-P. et al., 2020):

лікування раку порожнини рота (стадії I-IVB), за винятком раку губи:

• cT1-2 cN0 cM0; сT3-4a cN0-3 cM0; cT1-4a cN1-3 cM0: хірургічне лікування (висічення пухлини та лімфатичних вузлів) з післяопераційною променевою та хіміотерапією, якщо показано;
• cT4b та/або нерезектабельні лімфатичні вузли cM0: супутні хіміо-/радіотерапія, індукційна хіміотерапія з подальшою променевою та хіміотерапією; паліативне лікування — системна хіміотерапія, імунотерапія та/або паліативна променева терапія та підтримувальна терапія;

лікування раку гортані (стадії I-IVB):

• сТ1-3 сN0-3 cM0: лазерна терапія з наступною променевою (T1-2, N0) або хіміотерапією (T3 або N1-2) при показаннях;
• cT1-2 cN2-3 cM0, cN0-3 cM0: супутня хіміотерапія; при необхідності тотальної ларингоектомії також рекомендована індукційна хіміо- та променева терапія;
• cT4a cN0-3 cM0: хірургічне лікування з променевою або хіміотерапією;

лікування раку ротоглотки (p16-негативна стадія I-IVB; p16-позитивна стадія I–III):

• cT1-2 cN0-N1 cM0: променева терапія, трансоральне хірургічне лікування з наступною променевою або хіміотерапією при показаннях;
• cT3-4 cN0 cM0, cT1-4 c N1-3 cM0: супутня хіміотерапія, при показаннях — хірургічне лікування;

лікування раку гіпофаринксу:

• cT1-2 cN0-cM0: променева терапія, хірургічне лікування з наступною променевою або ХТ;
• cT1-2 cN1-3 cM0, cN0-3 cM0: супутня хіміотерапія, при необхідності ларингоектомії — індукція хіміотерапії з наступною променевою терапією;
• cT4a cN0-3 cM0: хірургічне лікування з подальшою хіміо- або променевою терапією при показаннях.

При SCCHN рекомендовано мінімально-інвазивні хірургічні методи лікування, включаючи трансоральну лазерну мікрохірургію та трансоральну роботизовану хірургію.

При плоскоклітинному раку ротової порожнини необхідно застосовувати широке хірургічне висічення з наступною відповідною реконструкцією: вільним васкуляризованим клаптем м’яких тканин, якщо цілісність нижньої щелепи збережена, і кістковим клаптем, якщо ні. Переважними варіантами є променевий клапоть передпліччя, передньолатеральний клапоть стегна і клапоть малогомілкової кістки відповідно. Під час тотальної ларингофарингектомії слизова оболонка глотки може потребувати зміцнення або латки вільним клаптем м’яких тканин або клаптем на ніжці. Невеликі орофарингеальні утворення можна резекувати трансорально, але більші можуть потребувати повороту нижньої щелепи.

SCCHN на ранній стадії можна лікувати тільки променевою терапією без використання супутньої або індукційної хіміотерапії:

• при І стадії захворювання рекомендується стандартний режим фракціонування з дозою первинної пухлини 66–70 Гр залежно від обсягу та локалізації пухлини;
• для II стадії рекомендується трохи більш інтенсивне проведення променевої терапії з гіперфракціюванням з дещо вищою загальною дозою (наприклад 80,5 Гр, доставленої за 70 фракцій по 1,15 Гр 2 рази на день протягом 7 тиж) або помірно прискореної променевої терапії з аналогічною дозою (наприклад 66–70 Гр, введені у вигляді 33–35 часток по 2 Гр протягом 5,5–6 тиж). Такі схеми також можуть бути запропоновані пацієнтам з пухлинами Т1 або Т2 та захворюваннями шиї з єдиним позитивним лімфатичним вузлом розміром менше 3 см;
• за винятком пухлин голосової щілини Т1, необхідна профілактична вузлова променева терапія до еквівалентної дози 50 Гр, що вводиться фракціями по 2 Гр; у разі виявлення єдиного позитивного лімфатичного вузла розміром <3 см, дозу променевої терапії слід збільшити до 70 Гр.

Супутня ХТ та ЛТ

При місцево-поширеному захворюванні застосування супутньої хіміотерапії призвело до кращого локорегіонарного контролю та поліпшення загальної виживаності порівняно з лише променевою терапією. Рекомендована загальна доза цисплатину ≥200 мг/м². Цисплатин у поєднанні з 5-флуороурацилом покращує виживання та є допустимим варіантом лікування у пацієнтів, які не переносять високі дози цисплатину (Machiels J-P. et al., 2020).

Профілактика

Пацієнти з СSCC повинні регулярно обстежуватися і не забувати вживати заходів щодо захисту від УФ-пошкоджень (Howell J.Y. et al., 2023).

Фотозахисні заходи, включаючи нанесення сонцезахисного крему, знижують розвиток плоскоклітинного раку на 40%. Інші заходи профілактики включають застосування 5-флуороурацилу, імімімоду, місцевих ретиноїдів, диклофенаку, інгенолу мебутату, хіміотерапевтичні обгортання, фотодинамічну терапію, нікотинамід і ацитретин або капецитабін для пацієнтів з дуже високим ризиком розвитку плоскоклітинної карциноми та імуносупресією (Waldman А. et al., 2019).

Прогноз

При виявленні СSCC шкіри розміром менше 2 см та проведенні адекватної терапії показник 5-річного виживання досягає 90%. Якщо пухлина має більший розмір і виявлено проростання в тканині, цей показник знижується до 50%.

5-річна відносна виживаність пацієнтів із SCCHN становить 61; 49; 41 і 25% для плоскоклітинного раку гортані, порожнини рота, ротоглотки та гіпофаринксу відповідно (Machiels J-P. et al., 2020).

LUSC пов’язаний з поганим клінічним прогнозом і не має доступної таргетної терапії.