Пневмотоксичність

Пневмотоксичність – це різнорідні в клініко-морфологічному плані захворювання бронхолегеневої системи, викликані прийомом лікарських засобів. Пневмотоксичні реакції супроводжуються задишкою, непродуктивним кашлем, лихоманкою, дихальною недостатністю. Для встановлення діагнозу проводиться КТ легень, ФЗД, дослідження лаважної рідини, трансбронхіальна біопсія. Лікування полягає у відміні причинного препарату, призначенні інгаляційних та системних глюкокортикостероїдів.

Лікарсько-індуковані ураження легень (ЛІПЛ, лікарська пневмотоксичність) – прояви лікарської хвороби, що супроводжуються структурно-функціональною перебудовою органів дихальної системи. Вперше про набряк легені, що розвинувся внаслідок прийому опіатів, повідомив канадський лікар У. Ослер у 1882 р. Згідно з сучасними дослідженнями, пневмотоксичні реакції на фоні фармакотерапії фіксуються у 5% амбулаторних та 15% госпіталізованих пацієнтів. За частотою виникнення лікарська патологія легень поступається лише ураженням шкіри та травного тракту.

Органами-мішенями при ЛІПЛ виступають інтерстиціальна та альвеолярна тканина, бронхи, легеневі судини, плевра, дихальна мускулатура. Кількість лікарських препаратів, що мають пневмотоксичність, налічує понад 500 найменувань з різних фармакологічних груп:

• протипухлинні (викликають 23-50% всіх пневмотоксичних реакцій): блеоміцин, циклофосфамід, гемцитабін, мітоміцин С, вінкрістин та ін;
• протиревматичні (6-70%): лефлуномід, метотрексат, пеніциламін, сульфасалазин;
• протимікробні (5-25%): тетрациклін, міноциклін, нітрофуран, сульфаніламіди, протитуберкульозні антибіотики;
• нестероїдні протизапальні (23%): аспірин;
• протиаритмічні (9%): аміодарон, бета-адреноблокатори;
• психотропні (9%): карбамазепін, фенітоїн, метилфенідат;
• гормональні: глюкокортикостероїди, КЗК;
• імунобіологічні: інтерферони, моноклональні антитіла, імуноглобуліни та багато інших. ін.

При цьому той самий лікарський препарат може викликати різні варіанти пневмотоксичності (так, прийом НПЗП може спровокувати бронхоспазм, гіперчутливий пневмоніт, набряк легені), а та сама форма ЛІПЛ може бути викликана різними фармакологічними агентами.

Фактори ризику

Здатність викликати пневмотоксичність обумовлена ​​як фармакокінетикою ліків (високі дози медикаментів, що приймаються, тривалість курсу терапії, професійний контакт з ЛЗ), так і особливостями організм пацієнта. Чинники, пов’язані з пацієнтом:

1. Статеві властивості. Вважається, що ЛІПЛ більшою мірою схильні до жінок – це пояснюється більш частим використанням таких ЛЗ, як антидепресанти, БАД, прийомом КОК, отриманням багатоетапної хіміотерапії при РМЗ. Водночас при лікуванні солями золота реакції пневмотоксичності частіше виникають у чоловіків. Ризик лікарського ураження легень збільшується з віком і досягає максимуму після 70 років.
2. Генетика. Відомо, що зниження експресії та регуляції ферментів цитохрому Р450 обумовлює пневмотоксичну дію інгібіторів протонного насоса, трициклічних антидепресантів, бензодіазепінів та інших препаратів, метаболізм яких відбувається за участю цих ензимів. Поліморфізм генів ITPA (інозинтрифосфатпірофосфатази) та ТРМТ (тіопурін-s-метилтрансферази) пов’язаний з підвищеною токсичністю імуносупресора азатіоприну.
3. Супутні патології. Більш сприйнятливі до лікарського ураження легеневої тканини пацієнти з хронічними патологіями дихальної системи, нефропатиями, захворюваннями печінки, аутоімунними патологіями, діабетом. До групи ризику входять пацієнти з різними пухлинними процесами (гемобластозами, РМЗ), реципієнтами органів та кісткового мозку.
4. Екзогенні фактори. Посилення лікарської пневмотоксичності сприяє куріння (не тільки активне, а й пасивне), опромінення органів грудної клітки, багатокомпонентна хіміотерапія, оксигенотерапія.

У розвитку пневмотоксичності задіяно кілька механізмів. Залежно від переважаючої патогенетичної ланки розвивається той чи інший варіант ЛІПЛ.

Найчастіше виникають різні реакції гіперчутливості. Так, IgE-опосередкований тип, що протікає з дегрануляцією опасистих клітин та викидом БАВ (гістаміну, цитокінів та ін), характерний для бронхоспазму та лікарської бронхіальної астми. Інші типи гіперчутливості (антитілазалежна цитотоксична, імунокомплексна реакції) пов’язані з розвитком плевриту, алергічного альвеоліту, легеневого васкуліту.

Ще один механізм пневмотоксичності – це пряме пошкодження клітин (епітелію, ендотелію), легеневої мембрани. Він найбільше характерний для препаратів цитостатичної дії. Приводить до розвитку інтерстиціального пневмоніту, альвеоліту, синдрому Гудпасчера.

Особлива роль ЛІПЛ відводиться вільнорадикальному пошкодженню тканин. Вільні радикали кисню здатні порушувати антиоксидантний захист, активувати прозапальні цитокіни, сприяючи фіброзному переродженню легень. Також ряд лікарських препаратів (антагоністи кальцію, цитостатики, антиаритміки, бета-лактамні антибіотики) викликають внутрішньоклітинне накопичення фосфоліпідів з подальшим руйнуванням макрофагів, розвитком легеневого запалення та фіброзу (фосфоліпідоз легень).

Залежно від структур, що виступають основними мішенями пневмотоксичності, у практичній пульмонології виділяють такі клініко-морфологічні варіанти лікарсько-індукованих уражень легень:

1. Інтерстиціальні (ЛІІПЛ): інтерстиціальна пневмонія (звичайна, неспецифічна, організована, лімфоцитарна), еозинофільна пневмонія, пневмофіброз.
2. Паренхіматозні: гіперчутливий пневмоніт, некардіогенний набряк легень, паренхіматозна кровотеча.
3. Плевральні: плевральний випіт, гемоторакс, фіброз плеври, пневмоторакс.
4. Бронхіальні: бронхоспазм, бронхіальна астма, облітеруючий бронхіоліт.
5. Судинні: ТЕЛА, легенева гіпертензія, легеневий капілярит, васкуліт, легенева кровотеча.

Іноді пневмопатії називають з урахуванням причинного лікарського засобу: аміодаронову (кордаронову) легку, нітрофуранова легку, метотрексатову легеню та ін.

Різні нозологічні варіанти ЛІПЛ мають клінічні особливості. При цьому вираженість пневмотоксичних реакцій може змінюватись від малосимптомних до гострого респіраторного дистрес-синдрому (ОРДС). Терміни розвитку ураження легень також різні: від кількох годин/доб після прийому першої дози препарату до декількох місяців або років. ЛІПЛ може мати гострий, підгострий або хронічний перебіг.

Найчастіше хворі звертаються по допомогу зі скаргами на сухий кашель, задишку, почуття неповного вдиху, плевральні болі. Диспное носить наростаючий характері і може викликати важку гіпоксемію. Загальні симптоми включають пропасницю, нічну пітливість, міалгію, схуднення, слабкість.

Лікарська гіперреактивність бронхів проявляється нападами ядухи. Набряк легень супроводжується кашлем з пінистим мокротинням, задишкою, хрипами, дрібнопухирчастими, ціанозом. Тромбоемболічний синдром характеризується тахіпное, задишкою, дискомфортом у грудях, рідше виникає кровохаркання. Лікарські васкулопатії нерідко супроводжуються легеневими геморагіями.

Гострі ЛІПЛ небезпечні розвитком життєзагрозних ускладнень: ОРДС, профузної легеневої кровотечі, які спричиняють летальні наслідки у 95% пацієнтів. Хронічна лікарська пневмотоксичність призводить до ремоделювання дихальних шляхів, формування пневмофіброзу, незворотного зниження ЖЕЛ. Повторне застосування пневмотоксичних препаратів супроводжується рецидивом ЛІПЛ, який зазвичай протікає важче ніж первинна реакція.

При підозрі на ЛІПЛ пацієнта направляють на консультацію до лікаря-пульмонолога та клінічного фармаколога. На первинному прийомі фахівець уважно вивчає лікарський анамнез, проводить аналіз скарг та провідних симптомів, здійснює фізикальне обстеження. На пневмотоксичність вказує хронологічний зв’язок захворювання на прийом ЛЗ, поліпшення стану після його відміни, рецидив симптомів після відновлення лікування. Для уточнення характеру та ступеня ураження легень виконують:

• КТ легенів. Рентгенологічні зміни залежить від клініко-морфологічної форми лікарської пневмотоксичності. Можуть визначатися двосторонні альвеолярні інфільтрати, інтерстиціальні зміни типу «матового скла», плевральний випіт, фіброз плеври. Методом додаткової діагностики є ПЕТ/КТ.
• Функціональна діагностика. З метою виявлення порушень дихальної функції проводять спірометрію, пневмотахографію, досліджують дифузійну здатність легень. За даними пульсоксиметрії, виявляється зниження оксигенації крові.
• Аналіз лаважної рідини. Дослідження клітинного складу БАЛ допомагає уточнити характер запальних змін, виключити інфекційний процес у легенях, провести диференціальну діагностику різних типів ЛІПЛ.
• Біопсія. До трансбронхіального паркану біоптату вдаються за необхідності гістологічної верифікації діагнозу (точність – понад 75%). Іноді виконується відеоторакоскопічна біопсія.

Диференційна діагностика

Пневмотоксичність, індуковану ЛЗ, доводиться диференціювати з ураженням легень немедикаментозної етіології:

Першочерговим заходом за встановленого факту ЛІПЛ є припинення прийому причинного лікарського препарату. Стандартом терапії пневмотоксичних ускладнень визнано призначення системних глюкокортикостероїдів. При алергічному типі реакції гіперчутливості показано застосування інгаляційних кортикостероїдів. Курс лікування продовжується до отримання стійкої позитивної клініко-рентгенологічної динаміки.

Клінічні наслідки пневмотоксичності залежать від типу ЛЗ, ступеня та форми ЛІПЛ, наявності фонових захворювань. При своєчасному розпізнаванні ускладнень та припинення прийому лікарського агента вдається досягти регресу симптоматики. Однак при тривалому або повторному призначенні фармакопрепарату можливий розвиток незворотних легеневих змін. Летальність при ОРДС і натомість пневмотоксичності сягає 50%.

Профілактика ЛІПЛ потребує ретельного підходу до вибору препаратів з пневмотоксичним ефектом (підбір дози, тривалість терапії, виключення поліпрагмазії). Необхідний постійний моніторинг стану пацієнта з регулярним проведенням ФЗД та рентгенографії легень. У деяких випадках обґрунтовано профілактичний прийом інгаляційних стероїдів. Пацієнти повинні бути поінформовані про можливі реакції пневмотоксичності та при погіршенні самопочуття (появі кашлю, задишки) негайно звертатися до лікаря.