POEMS-синдром

POEMS-синдром – це симптомокомплекс, який зустрічається у пацієнтів, які страждають на онкологічні захворювання, насамперед моноклональні гаммапатії. Основні клінічні симптоми представлені у перших літерах абревіатури в англійській транскрипції: P – полінейропатія, O – органомегалія, E – ендокринопатія, M – наявність у крові М-протеїну, S – зміни шкіри. Діагноз встановлюється на підставі клініко-лабораторного підтвердження основних компонентів синдрому. Лікування комплексне, включає цитостатики, імуномодулюючі препарати, моноклональні антитіла. Застосовується променева терапія та трансплантація стовбурових клітин.

POEMS-синдром (синдром Кроу-Фуказа, хвороба Такатцукі, японська системна хвороба) вперше був описаний англійським лікарем Р. Кроу у 1956 році. Особливість патології полягає у ранньому дебютуванні неврологічної симптоматики, тому пацієнти зазвичай звертаються до неврологів. Точні відомості про поширеність відсутні, за даними японських дослідників, зустрічальність становить 0,3 на 100 000. Найчастіше страждають люди віком 40-60 років. Гендерних відмінностей не виявлено. Нерідко спостерігається поєднання із хворобою Кастлемана.

Етіологічний чинник залишається невідомим. У виникненні синдрому передбачалася роль тривалої персистенції вірусів, а саме – хронічної антигенної стимуляції герпесвіруса типу 8, проте переконливих даних на користь цієї теорії не було отримано. Є чіткий зв’язок із онкологічними захворюваннями (рак яєчника, молочної залози).

У переважній більшості випадків POEMS-синдром асоційований з онкогематологічними патологіями, особливо з парапротеїнеміями – остеосклеротичною мієломою, макроглобулінемією Вальденстрему, моноклональними гаммапатіями неясної етіології. Тому деякі автори розцінюють цю нозологію як прояв паранеопластичного процесу.

Точні патофізіологічні механізми POEMS-синдрому ще недостатньо вивчені. У ході досліджень було виявлено кореляцію таких медіаторів, як фактор росту ендотелію судин (VEGF), інтерлейкін-6 та фактор некрозу пухлини-альфа з активністю патологічного процесу – вираженістю гепатоспленомегалії, генералізованого набрякового синдрому та утворенням шкірних гемангіом.

Неврологічна симптоматика у вигляді полінейропатії пояснюється відкладенням у периневрії та судинах нервів імунних комплексів, що викликає вивільнення прозапальних цитокінів, активацію моноцитарно-макрофагальної системи та проникнення через гемато-невральний бар’єр металопротеїназ, що руйнують мієлінову оболонку.

Провідний симптом у клінічній картині, що виступає на перший план за інтенсивністю та часом появи, – хронічна прогресуюча сенсомоторна полінейропатія за «висхідним типом». Спочатку виникають поколювання, відчуття мерзлякуватості в ногах, зниження тактильної чутливості. Температурна та больова чутливість зберігаються.

Через кілька місяців приєднується м’язова слабкість із поступовою атрофією, через що порушується хода. Потім аналогічні симптоми розвиваються і верхніх кінцівках. Дерматологічні ознаки POEMS-синдрому включають гіперпігментацію, що нагадує хворобу Аддісона, огрубіння та потемніння волосся, виражену блідість нігтьових пластин, потовщення та ущільнення шкірних покривів.

Зміни в ендокринній системі різноманітні, найчастіше проявляються гіпогонадизм. У чоловіків виявляється еректильна дисфункція, зниження або відсутність лібідо, гінекомастія, у жінок відзначаються порушення менструального циклу на кшталт оліго- або аменореї. Можуть діагностуватись цукровий діабет, гіпотиреоз, надниркова недостатність.

Приблизно у половини хворих спостерігаються ниючі або тупі болі, тяжкість у правому та лівому підребер’ях, обумовлені гепатоспленомегалією. Внаслідок підвищеної судинної проникності та протеїнурії нерідко зустрічається набряковий синдром – асцит, гідроторакс, гідроперикард. За рахунок м’язової атрофії та стоншення підшкірної жирової клітковини пацієнти значно втрачають у вазі.

POEMS-синдром характеризується широким спектром несприятливих наслідків. Найчастіше ускладнення – млявий тетрапарез за рахунок полінейропатії, що викликає обмеження активних рухів хворого. Поширення патологічного процесу на нервові волокна, що іннервують дихальну мускулатуру, може призвести до зупинки дихання. Нерідко уражається легенева тканина з розвитком пневмофіброзу та легеневої гіпертензії.

У 20% пацієнтів діагностуються артеріальні тромбози різної локалізації. Оскільки для парапротеїнемій характерними є ознаки остеолізу, у хворих з POEMS-синдромом існує ризик патологічних переломів. За рахунок гіпогонадизму виникає первинна безплідність. При тривалому перебігу захворювання розвивається хронічна ниркова недостатність.

Існують діагностичні критерії POEMS-синдрому. Для постановки діагнозу у хворого має бути як мінімум три великі критерії та один малий.

До більших критеріїв відносяться:

• Полінейропатія
• Моноклональна плазмоклітинна проліферація
• Склеротичні зміни кісток
• Підвищення VEGF
• Хвороба Кастлемана

Малими критеріями є:

• Органомегалія
• Ендокрінопатія
• Набряковий синдром
• Шкірні зміни
• Набряк диска зорового нерва
• Тромбоцитоз

Хворих курирують лікарі-неврологи та гематологи. При огляді звертають увагу на атрофію м’язів верхніх та нижніх кінцівок, колір шкірних покривів, лімфаденопатію (іноді генералізовану). Визначають ознаки набрякового синдрому – периферичні набряки, позитивний симптом флуктуації, притуплення перкуторного звуку та ослаблення дихальних шумів на нижній межі легень. Додаткове лабораторно-інструментальне обстеження спрямоване на діагностику компонентів синдрому:

• Лабораторні дослідження. У загальному аналізі крові відзначається збільшення ШОЕ, тромбоцитоз, іноді еритроцитоз та лейкоцитоз, у біохімічному аналізі крові – гіпоальбумінемія, гіпергаммаглобулінемія. В аналізі сечі виявляють протеїнурію.
• Гормональні дослідження. Часто вдається виявити зниження концентрації статевих гормонів – андрогенів, естрогенів, ФСГ, ЛГ, рідше – тироксину та ТТГ. При підозрі на недостатність надниркових залоз проводиться проба з АКТГ.
• Імунохімічні дослідження. При електрофорез сироватки крові з імунофіксацією високий М-градієнт і секреція парапротеїну зустрічається тільки на пізніх стадіях захворювання. У сечі виявляється білок Бенс-Джонса. При імуногістохімічному аналізі виявляється експресія аномальних білків та пухлинних CD-маркерів.
• Інструментальні дослідження. На УЗД органів черевної порожнини визначається збільшення печінки та селезінки, випіт у черевну порожнину, на ехокардіографії – випіт у перикардіальну порожнину. На рентгенографії органів грудної клітки – плевральний випіт, на рентгенографії черепа – остеолітичні вогнища. Електроміографія показує ознаки демієлінізації та аксональної дегенерації (уповільнення, блок проведення нервового імпульсу).
• Гістологічні дослідження. Гістологічна картина пунктату кісткового мозку зазвичай включає неспецифічні реактивні зміни – лімфоїдну гіперплазію, скупчення плазматичних клітин, рідко – лімфоплазмофітарну інфільтрацію. При біопсії нервів виявляється лімфоцитарна інфільтрація, набряк периневрії.

Диференціальну діагностику проводять із хронічними запальними демієлінізуючими полінейропатіями (синдром Гійєна-Барре). Також слід відрізняти POEMS-синдром від множинної мієломи, амілоїдозу, ангіофолікулярної гіперплазії лімфатичних вузлів, аутоімунних полігландулярних синдромів.

Консервативна терапія

Усі пацієнти підлягають обов’язковій госпіталізації до гематологічного відділення. Специфічного лікування не розроблено. Терапія проводиться за загальними схемами залежно від наявності тих чи інших компонентів захворювання. Існують такі консервативні методи лікування POEMS-синдрому:

• Хіміотерапія. При ураженні кісткового мозку застосовуються різні схеми високодозної хіміотерапії. Призначаються алкілуючі препарати (хлорамбуцил, циклофосфамід), цитостатики (мелфалан), протипухлинні антибіотики (доксорубіцин).
• Протизапальна терапія. Глюкокортикостероїди (преднізолон, дексаметазон) використовують у складі комплексної хіміотерапії, для патогенетичної боротьби з полінейропатією (пригнічення запалення) та зменшення вираженості протеїнурії.
• Імуномодулююча терапія. Такі лікарські засоби, як талідомід, леваліномід та моноклональні антитіла ефективно знижують рівень VEGF і, як наслідок, зменшують активність патологічного процесу.
• Замісна гормональна терапія. При виявленні дефіциту того чи іншого гормону призначається довічний прийом гормональних лікарських засобів – L-тироксину, гідрокортизону, флудрокортизону, оральних контрацептивів тощо.
• Усунення набрякового синдрому. Для виведення надлишку позасудинної рідини застосовують петльові (фуросемід, торасемід) та тіазидні (гідрохлортіазид) діуретики.
• Променева терапія. У хворих, які мають поодинокі остеосклеротичні осередки, успішно використовується локальна променева терапія.

Хірургічне лікування

Високодозну хіміотерапію нерідко доповнюють аутологічною трансплантацією кісткового мозку, тобто пересадкою хворому його власних стовбурових клітин. Даний спосіб дозволяє уникнути великої кількості ускладнень хіміотерапії (важкої анемії, масивних кровотеч, приєднання тяжких бактеріальних, грибкових або вірусних інфекцій) за рахунок швидшого відновлення кровотворної функції кісткового мозку.

Експериментальне лікування

Досі ведуться роботи з пошуку ефективного лікарського засобу для лікування даного синдрому. Деякі автори повідомляють, що у частини хворих на фоні застосування тамоксифену та інтерферону спостерігалася клініко-гематологічна регресія захворювання – зменшення полінейропатії та органомегалії, нормалізація рівня прозапальних цитокінів.

POEMS-синдром є важкою патологією з хронічним перебігом та високим відсотком летальності. Середня тривалість життя хворих після встановлення діагнозу становить 10-15 років. Основними причинами смерті є дихальна недостатність внаслідок паралічу дихальної мускулатури чи пневмофіброзу, інфекційні ускладнення.

Ефективні методи первинної профілактики розроблено. Існують лише рекомендації щодо зниження ймовірності ускладнень лікування пухлин, наприклад, регулярний контроль клінічного аналізу крові під час курсу хіміотерапії. Слід максимально уникати застосування лікарських препаратів, у побічних ефектах яких є нейротоксичність (бортезоміб).