Прогресуюча осифікуюча фібродисплазія

Прогресуюча осифікуюча фібродисплазія – тяжке генетичне захворювання, що характеризується порушенням обміну в тканинах м’язів, сухожиль і зв’язок, що призводить до утворення в них кальцинатів. Симптомами цього стану є ущільнення у м’яких тканинах шиї, спини та кінцівок, м’язова гіпотонія, надалі – виражені деформації хребта, скутість рухів аж до інвалідизації хворих. Діагностика прогресуючої осифікуючої фібродисплазії проводиться на підставі даних цього статусу пацієнта, рентгенологічних та молекулярно-генетичних досліджень. Специфічного лікування патології на сьогоднішній день не існує, але є обнадійливі результати дослідів на клітинних культурах хворих на дане захворювання.

Прогресуюча осифікуюча фібродисплазія (ФОП, параосальна гетеротопічна осифікація) – рідкісне генетичне захворювання, при якому виникають процеси патологічного окостеніння сухожиль, фасцій, міжм’язових перегородок та інших структур, що складаються з волокнистої сполучної тканини. Вперше цей стан був згаданий французьким лікарем Гаєм Петимом ще в 1692 році, проте його найбільш повний опис та вивчення зробив у 70-х роках XX століття американський лікар-генетик Віктор Маккьюзік, який і дав назву цьому захворюванню.

Прогресуюча осифікуюча фібродисплазія найчастіше є результатом спонтанних гермінативних мутацій, проте описані і сімейні випадки цієї патології, при цьому вона характеризується аутосомно-домінантним механізмом передачі зі 100% пенетрантністю. Зустрічаємо оцінюється приблизно в 1:1 800 000-2 000 000, захворювання з рівною часткою ймовірності вражає як хлопчиків, так і дівчаток. Характерною особливістю прогресуючої осифікуючої фібродисплазії є той факт, що будь-які спроби оперативного лікування цього стану (усунення вогнищ осифікації або полегшення рухів у суглобах) призводять до вибухового зростання нових гетеротопічних ділянок кісткової тканини.

Етіологія прогресуючої оссифицирующей фібродисплазії полягає у порушенні регуляції процесів формування кісткової тканини. В ембріональному періоді за розвиток кісток відповідає ряд рецепторів, робота яких призводить до утворення твердої сполучної тканини у відповідних областях тіла. У разі розвитку цього захворювання виникає мутація гена ACVR1, розташованого на 2 хромосомі.

Продуктом експресії даного гена є специфічний білок – активінрецептор 1 типу. Він відноситься до більш широкої групи BMP-рецепторів, які мають здатність зв’язувати речовини-фактори росту кісткової тканини і передавати відповідні сигнали всередину клітин. Найчастіше причиною прогресуючої фібродисплазії, що осифікує, є міссенс-мутації (наприклад, Arg206His) в 6 екзоні гена ACVR1. В результаті цього генетичного порушення відбувається утворення дефектної форми активіну-рецептора 1 типу, який починає утворюватися не тільки в ембріональному періоді та в остеобластах у дорослої людини, а й у клітинах волокнистої сполучної тканини.

Подальший патогенез прогресуючої осифікуючої фібродисплазії вивчений недостатньо через рідкість цього стану. Однак більшість дослідників схиляються до думки, що дефектний рецептор стає здатним реагувати не тільки на сполуки групи BMP (bone morphogenetic protein – білки кісткового морфогенезу), але й на інші речовини – зокрема, фактори запалення. Доказом цієї теорії служить той факт, що вогнища гетеротопічної осифікації найчастіше виникають на місці ушкодження м’яких тканин – забитих місць, порізів, укусів комах. Крім того, при гістологічному вивченні патологічних ущільнень у них завжди спостерігається помірна лімфоцитарна інфільтрація, що вказує на запальний чи імунний характер процесу.

Мутації гена ACVR1 призводять не тільки до аномального кісткового морфогенезу у дітей та дорослих, вони також нерідко зумовлюють низку вроджених вад розвитку опорно-рухового апарату. Найбільш поширеними проявами прогресуючої осифікуючої фібродисплазії такого типу є мікродактилії, варусне викривлення великого пальця стопи (клинодактилія). З інших, рідкісних кісткових аномалій, відзначають зрощення тіл шийних хребців, дисплазії метафізів, зрощення реберно-хребетних суглобів. Через поєднання дисплазії кісткової тканини та слабкості м’язового корсету спини у хворих часто розвиваються важкі викривлення хребта, що призводить до вторинних неврологічним порушенням.

При народженні прогресуюча осифікуюча фібродисплазія може виявляти себе лише порушеннями формування кісток пальців рук і ніг, жодних змін при цьому не виявляється. Початок захворювання раптовий, може статися без жодних видимих ​​причин у віці від кількох місяців до 3-5 років. Зазвичай першими симптомами даної патології стають ущільнення у м’язових тканинах шиї, спини та рук, розміри яких можуть становити від 1 до 10 сантиметрів. При пальпації вогнища бувають болючими, шкіра над ними або не змінена, або (в окремих випадках) гіперемована. При прогресуючій фібродисплазії, що осифікує, такі ущільнення можуть з’являтися на місці ударів, порізів та інших травм м’яких тканин.

Хода хворих на прогресуючу осифікуючу фібродисплазію, як правило, характеризується скутістю, малими кроками. Обличчя амімічне на тлі напружених м’язів шиї та спини. У міру наростання кількості та розмірів ущільнень обсяг рухів у суглобах поступово зменшується, наводячи на термінальних етапах захворювання практично до повного знешкодження. Нерідко відзначаються болі неврологічного характеру, зумовлені здавленням корінців спинномозкових нервів, також можуть надходити скарги порушення шкірної чутливості. Всі ці прояви прогресуючої фібродисплазії, що осифікує, поступово наростають і стають все більш вираженими.

Описані випадки, коли вогнища на початковому етапі розвитку мимоволі розсмоктуються (у тому числі і під впливом деяких лікарських засобів), проте у подальшому ущільнення незмінно виникають знову. Протягом 2-3 тижнів відбувається осифікація, після чого їх мимовільний або терапевтичний дозвіл стає неможливим. У дорослих хворих на прогресуючу осифікуючу фібродисплазію виявляються десятки таких вогнищ, які можуть зливатися між собою, утворюючи картину «другого скелета». Ця обставина поряд з численними деформаціями кісток призводить до глибокої інвалідизації хворих та нерідко провокує розвиток численних порушень з боку внутрішніх органів із наступним летальним кінцем.

Діагностика прогресуючої осифікуючої фібродисплазії здійснюється на підставі даних огляду пацієнта, рентгенологічних та генетичних досліджень. Як правило, результати огляду хворих залежать від віку та виразності захворювання. У дітей віком до 10-12 років основними симптомами є осередки ущільнення м’яких тканин на голові, шиї, іноді на спині. У пацієнтів старшого віку вогнища осифікації можуть розташовуватись на будь-якій ділянці тіла, нерідко відзначається різке обмеження рухливості суглобів, виражені викривлення хребта.

Ущільнення м’яких тканин призводять до появи характерних пагорбів на шкірі і часто сильно спотворюють хворого на прогресуючу осифікуючу фібродисплазію. Іноді як додатковий метод діагностики вдаються до біопсії та подальшого гістологічного дослідження вогнищ ущільнення, проте багато фахівців виступають проти цієї техніки, оскільки така інвазивна процедура здатна спровокувати розвиток нового вогнища осифікації.

Рентгенологічне дослідження на ранніх етапах захворювання може виявляти вроджені вади розвитку опорно-рухового апарату – клинодактилію великих пальців ніг, дисплазію метафізів, скорочення довгих трубчастих кісток кінцівок. У міру розвитку гетеротопічної осифікації в сухожиллях, фасціях, міжм’язових сполучнотканинних перегородках виявляються спочатку поодинокі, а потім і множинні тіні, що мають кісткову щільність. У випадках, що далеко зайшли, прогресуюча осифікуюча фібродисплазія тіні зливаються між собою і нерідко ускладнюють візуалізацію внутрішніх органів та інших глибоко розташованих структур. За допомогою методів сучасної генетики можна діагностувати цей стан шляхом пошуку мутацій у гені ACVR1.

Специфічного лікування прогресуючої осифікуючої фібродисплазії не існує, а паліативна терапія різко обмежена у своїх можливостях через дитячий вік більшості пацієнтів та специфічну реакцію організму. Численні спроби усунути осередки гетеротопічної осифікації хірургічним шляхом закінчувалися невдало – після операції через пошкодження тканин зростання ущільнень різко посилювалося. На ранніх етапах захворювання трохи загальмувати розвиток патологічних вогнищ можна за допомогою високих доз кортикостероїдних препаратів та інших засобів, що пригнічують запальні процеси (НПЗЗ, інгібітори лейкотрієнів, блокатори мастоцитів).

В останні роки отримані перші лабораторні дані з приводу специфічного лікування прогресуючої осифікуючої фібродисплазії – за допомогою особливої ​​РНК вдалося інгібувати експресію дефектного гена ACVR1, не торкаючись його здорової гомологічної копії у стовбурових клітинах хворих. Можливо, надалі це дозволить з успіхом лікувати пацієнтів, які страждають на дане захворювання, або, як мінімум, значно підвищити їхню якість життя.

Прогноз прогресуючої осифікуючої фібродисплазії вкрай несприятливий – прояви захворювання неухильно наростають, ектопічні вогнища осифікації стають більшими і зливаються між собою, деформації хребта практично позбавляють хворого на рухливість. Як правило, летальний кінець настає у 25-40 років від порушень дихання, пневмонії, інших розладів з боку внутрішніх органів. Описано випадки розвитку вогнищ осифікації у жувальній мускулатурі, що призводило до неможливості відкрити рота і вимагало термінових заходів щодо організації харчування хворого. Підтримуюче лікування при прогресуючій фібродисплазії, що осифікує, теоретично може уповільнити розвиток патології, але на практиці його ефективність дуже сильно відрізняється у різних хворих. Будь-яких методів профілактики цього рідкісного генетичного захворювання на сьогоднішній день не розроблено.