Пропіонова ацидемія

Пропіонова ацидемія – це генетично обумовлене захворювання, у якому відбуваються порушення обміну амінокислот. Вона виникає при мутаціях в генах PCCA і PCCB, що передаються дитині від батьків за аутосомно-рецесивним наслідуванням. Метаболічна патологія проявляється судомами, порушеннями свідомості, багаторазовим блюванням та іншими ознаками ураження ЦНС. Для діагностики будуть потрібні спеціальні аналізи крові та сечі, магнітно-резонансна томографія, молекулярно-генетичне дослідження. Лікування проводиться довічно та включає метаболічні препарати, дієту з обмеженням білків, протисудомні та інші симптоматичні медикаменти.

Пропіонова ацидемія (ацидурія) відноситься до рідкісних метаболічних захворювань, в середньому в світі її частота не перевищує 1 випадку на 350 тис. новонароджених. Однак у низці країн, насамперед у Саудівській Аравії, патологія поширена – 1 випадок на 2000 немовлят. Незважаючи на рідкісну зустрічальність, пропіонова ацидемія не втрачає своєї актуальності в практичній неонатології та педіатрії. Як і інші види метаболічних порушень, вона має поліморфну ​​симптоматику, становить труднощі при діагностиці та лікуванні.

Порушення обміну пропіонової кислоти спостерігаються при генетичному дефекті утворення пропіоніл-КоА карбоксилази – ферменту, який каталізує одну з основних реакцій біохімічного шляху. По виду мутації виділяють 2 типи захворювання: тип I пов’язаний з пошкодженням гена PCCA, локалізованого на довгому плечі 13 хромосоми і кодує альфа-субодиницю ферменту, тип II – з аномалією PCCB, який розташовується на довгому плечі 3 хромосоми і кодує бета-субодиницю.

Обидва варіанти генетичної мутації мають спадкове походження та передаються аутосомно-рецесивно. Це означає, що мутантний ген має бути у кожного з батьків, і в такому разі ймовірність народження дитини з пропіоновою ацидурією становить 25%. Не у всіх пацієнтів, які мають відповідну генну аномалію, спостерігається однакова інтенсивність симптоматики, що пояснюється мірою метаболічного дефекту.

За механізмом розвитку захворювання подібне до іншого типу порушень амінокислотного обміну — метилмалонової ацидурії. В основі клінічних проявів лежить блокування метаболічних перетворень пропіоніл-КоА на метилмалоніл-КоА, внаслідок чого похідні пропіонатів: пропіонова, гідроксипропіонова та метиллімонна кислоти надміру накопичуються в крові.

Головним біохімічним порушенням при пропіоновій ацидурії виступає кетоацидоз, який обумовлений надлишком органічних кислот у крові. Він супроводжується вторинним підвищенням рівня аміаку та гліцину, зниженням концентрації глюкози крові. На тлі метаболічного ацидозу активізується ниркова функція та підвищується екскреція пропіонілкарнітину, внаслідок чого організм позбавляється цінного джерела енергії.

Попередниками пропіоніл-КоА в організмі виступають амінокислоти з розгалуженим бічним ланцюгом: валін, ізолейцин, лейцин. Також ця сполука виробляється з метіоніну, жирних кислот, холестерину. Близько чверті всіх запасів пропіонатів утворюються у травному тракті. Різноманітність метаболічних шляхів пояснює поліморфізм симптоматики та тяжкість перебігу пропіонової ацидемії.

Клінічні прояви виникають у перші дні життя дитини при неонатальній формі захворювання, у перші місяці – при дитячій формі. У дітей з пропіоновою ацидемією спостерігаються часті відрижки та блювання, відмова від їжі, велика транзиторна втрата маси тіла та повільний набір ваги. Батьки звертають увагу на млявість немовляти, ручки і ніжки, що безвольно лежать, тихий і слабкий крик. Також характерні напади тоніко-клонічних судом.

При зовнішньому огляді пацієнта з пропіоновою ацидурією визначається своєрідний тип обличчя: збільшена та виступаюча верхня губа, одутлість щік. Спостерігається гіперрефлексія у поєднанні з м’язовою гіпотонією. Для захворювання типова екстрапірамідна симптоматика, яка проявляється повільними та уривчастими рухами кінцівок, м’язовою скутістю, труднощами при здійсненні хапальних рухів руками.

Діти старшого віку, які страждають на порушення обміну пропіонатів, мають виражені психоемоційні розлади, найчастіше у них розвивається розумова відсталість легкого або середнього ступеня тяжкості. Більше 50% пацієнтів мають резистентну епілепсію, зрідка виникає спастичний тетрапарез. Зберігаються ознаки метаболічних розладів: пацієнти мають недостатню масу тіла, низькі показники фізичного розвитку.

Головною проблемою пропіонової ацидемії є метаболічний криз, який супроводжується важким кетоацидозом. Він проявляється багаторазовим блюванням, дегідратацією, коматозним станом на тлі токсичної енцефалопатії. У половини пацієнтів у період кризи визначається гострий панкреатит, до 30% страждають від кардіоміопатії та порушень серцевого ритму. До ускладнень також відносять атрофію зорових нервів, еритематозний дерматит, внутрішньочерепні крововиливи.

Ознаки патології обміну амінокислот, зокрема пропіонової ацидемії, вимагають первинної консультації лікаря-неонатолога чи педіатра залежно від віку дитини. До обстеження найчастіше залучають генетика, дитячого ендокринолога. При фізикальному огляді вдається визначити лише загальні неврологічні симптоми. Для встановлення діагнозу знадобиться ряд лабораторних та інструментальних методів дослідження:

• МРТ мозку. Інструментальна нейровізуалізація визначає ознаки енцефалопатії: атрофію мозкової кори, розширення шлуночкової системи, зниження щільності нервової тканини. При дослідженні Т2-зваженому режимі виявляють зони посиленого сигналу в базальних ядрах.
• Аналізи крові. При метаболічному кризі результати дослідження показують тяжкий кетоацидоз, гіперамоніємію та гіпоглікемію. У гемограмі виявляють лейкопенію та тромбоцитопенію. При аналізі методом тандемної мас-спектрометрії виявляється підвищення рівня пропіонової кислоти, пропіонілкарнітину, лізину та гліцину.
• Аналіз сечі. Для пропіонової ацидурії характерно підвищення концентрації гідроксипропіонової та інших органічних кислот, які є похідними пропіонату. При цьому в сечі відсутня метилмалонова кислота, що дозволяє лікарю виключити інший тип ацидемії.
• Генетичний аналіз. Усім пацієнтам із підозрою на пропіонову ацидемію потрібне медико-генетичне консультування з проведенням молекулярного дослідження, яке виявляє типові мутації генів PCCA, PCCB. При підтвердженні діагнозу рекомендовано обстеження братів і сестер хворої дитини, навіть якщо вони не мають ознак захворювання.

Диференційна діагностика

При обстеженні необхідно виключити інші варіанти органічних ацидемій, що мають подібні клінічні прояви:

Диференціальна діагностика також проводиться з гіпоглікемічними станами (гіперінсулінізм), хронічною гіпоксією головного мозку, інфекційними ураженнями ЦНС (менінгіт, енцефаліт).

Зважаючи на генетичну причину захворювання, радикальні способи його корекції відсутні. Основне завдання терапії-зменшити кількість пропіонатів у крові, щоб попередити подальше пошкодження головного мозку, серця та інших внутрішніх органів. При своєчасному лікуванні вдається нормалізувати самопочуття пацієнта, прискорити темпи психомоторного розвитку. У сучасній педіатрії використовують такі терапевтичні методики:

• Дієтотерапія. Необхідно обмежити надходження розгалужених амінокислот та метіоніну в організм. Для цього у дитячому періоді використовують спеціальні лікувальні суміші. Надалі лікар підбирає для пацієнта низькобілкову дієту, якої необхідно дотримуватись протягом усього життя.
• Метаболічні препарати. Застосування левокарнітину та гліцину є патогенетично виправданим, оскільки ці речовини пов’язують пропіонати та зменшують їх шкідливу дію на центральну нервову систему. Також призначаються вітаміни групи В, які покращують енергетичний обмін.
• Антибіотики. Пропіонати частково утворюються в кишечнику під впливом патогенної та умовно-патогенної флори, тому при тяжких формах захворювання доцільно проводити «санацію» ШКТ. Найчастіше дітям призначають препарати із групи бета-лактамних антибіотиків, які відрізняються найкращою переносимістю.

При розвитку метаболічного кризу пропіонової ацидемії показано невідкладне лікування у межах відділення інтенсивної терапії. До нормалізації стану пацієнтів переводять на парентеральне харчування, яке доповнюють інфузійною терапією, розрахованою з урахуванням маси тіла та біохімічних показників крові. Виведення токсичних метаболітів проводять методом форсованого діурезу. При судомному синдромі застосовуються антиконвульсанти.

Пропіонова ацидемія відрізняється несприятливим перебігом, ризик смерті в дитячому віці досягає 40%. У дітей, що вижили, спостерігаються відставання у фізичному та психічному розвитку, половина пацієнтів страждають від судомних нападів. Оскільки захворювання має спадковий характер, профілактика полягає в генетичному консультуванні перед плануванням вагітності, якщо подружжя має обтяжений сімейний анамнез.