Протиатеросклеротичні засоби

   Протиатеросклеротичні засоби – це лікарські препарати, які застосовують для профілактики і лікування атеросклерозу і його ускладнень – ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, порушень церебрального кровообігу. Оскільки провідним клініко-біохімічним синдромом атеросклерозу є гіперліпопротеїнемія, тобто підвищення вмісту певних класів ліпопротеїнів (ЛП), тригліцеридів та холестерину в плазмі крові, ці лікарські засоби отримали також назву антигіперліпопротеїнемічних. Характер їх впливу на появу і розвиток різних форм гіперліпопротеїнемій визначається особливостями порушення ліпідного обміну.
   В крові здорових людей ліпіди (тригліцериди, вільний холестерин і його ефіри, складні ліпіди) знаходяться в комплексі з відповідними білками, тобто у вигляді ліпопротеїнів. Тільки в такій формі ліпіди можуть утримуватись у крові в стабільному стані. Розрізняються вони залежно від розмірів їх часточок, щільності та білками, з якими ліпіди утворюють комплекси. Основними класами ліпопротеїнів, які знаходяться в плазмі крові людей, є: хіломікрони (ХМ), ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), або пре-b-ліпопротеїни, ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППЩ), ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ) або b-ліпопротеїни і ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), або a-ліпопротеїни. Всі ці класи ліпопротеїнів є кулеподібними міцелами, всередині яких міститься гідрофобне ліпідне ядро, до складу якого входять тригліцериди та ефіри холестерину. Воно вкрите шаром полярних амфіпатич­них фосфоліпідів, периферичних та інтегральних білків.
   Хіломікрони – це ліпопротеїни, які відрізняються найменшою щільністю і найбільшою величиною. Вони утворюються в ендоплазматичному ретикулумі мукозних клітин тонкої кишки після внутрішньоклітинного ресинтезу тригліцеридів. Це ультрамікроскопічні краплинки тригліцеридів, вільного й етерифікованого холестерину, покриті шаром поверхнево активних білків та фосфоліпідів. Вони є молекулярною формою транспорту нейтральних жирів і холестерину від ентероцитів до крові через систему лімфатичних судин. Під впливом ліпопротеїнліпази ендотелію судин тригліцериди ХМ гідролізуються з вивільненням жирних кислот, які можуть використовуватись як джерело енергії, наприклад, міокардом, або відкладатись у жировій тканині після ресинтезу в нейтральні тригліцериди. Залишки вмісту ХМ, зокрема, холестерин, надходять у печінку через ліпопротеїнові рецептори (ЛП-рецептори), де катаболізуються в жовчні кислоти.
   ЛПДНЩ – ліпопротеїни, що також містять значну кількість нейтральних тригліцеридів, є основною молекулярною формою транспорту тригліцеридів із печінки в кров, потім в інші органи. Синтезуються вони переважно в печінці, в меншій мірі – як і ХМ, в тонкій кишці. Під впливом ліпопротеїнліпази ендотелію судин деяка кількість тригліцеридів цього класу ліпопротеїнів розщеплюється з утворенням ЛПНЩ.
   Під впливом печінкової ліпази ЛППЩ перетворюються на ЛПНЩ – ліпопротеїни, які містять невелику кількість тригліцеридів, але значну – холестерину, переважно в етерифікованій формі. Тому їх вважають основним класом ліпопротеїнів плазми крові, що переносять холестерин. Із крові через взаємодію з ЛП-рецепторами ЛПНЩ забезпечують усі клітини організму достатньою кількістю холестерину, який необхідний для побудови біологічних мембран та синтезу з нього жовчних кислот, статевих гормонів, кортикостероїдів.
   ЛПВЩ – ліпопротеїни, до складу яких входять переважно вільний холестерин та білки. Вони утворюються в печінці з наступною модифікацією в крові. Зокрема, одні білки замінюються на характерні лише для цього класу ЛП, настає етерифікація холестерину та оформлення їх у сферичну форму. В організмі ЛПВЩ виконують антагоністичну щодо ЛПНЩ, ЛППЩ і ЛПДНЩ роль. Якщо ці класи ліпопротеїнів постачають клітинні мембрани холестерином і таким чином розглядаються як атерогенні ліпопротеїни, то ЛПВЩ, навпаки, є антиатерогенними, тому що вони протидіють надмірному накопиченню холестерину в мембранах клітин. Розщеплення ЛПВЩ також здійснюється в печінці.
   Нерідко порушення обміну ліпідів призводить до появи гіперліпопротеїн­емій. За механізмом виникнення виділяють: а) первинні (спадкові) гіперліпопротеїнемії, тобто такі, які виникають через генетичні дефекти в синтезі відповідних ферментів обміну ліпідів чи неферментних білків, зокрема апо­протеїнів, рецепторів для апобілків та ліпопротеїнів; б) вторинні (набуті) гіперліпопротеїнемії, які розвиваються внаслідок відповідних захворювань внутрішніх органів (гепатиту, цирозу печінки, нефрозу), деяких ендокринопатій (щитоподібної залози, статевих залоз, цукрового діабету), дії шкідливих факторів середовища (хронічний алкоголізм) тощо.
   Запропонована ВООЗ класифікація гіперліпопротеїнемій грунтується на клініко-біохімічних характеристиках порушень обміну ліпідів у людей без урахування причин її розвитку (табл. 24).

Таблиця 24

Класифікація гіперліпопротеїнемій за ВООЗ

   У наш час профілактика і лікування атеросклерозу передбачає використання таких лікарських засобів, які сприяють зменшенню вмісту в плазмі крові атерогенних і (або) збільшенню концентрації антиатерогенних ліпопротеїнів. Такими засобами можуть бути препарати, які здатні пригнічувати всмоктування харчового холестерину в кишечнику, гальмувати його ендогенний синтез, активувати метаболічне перетворення на жовчні кислоти, вітамін Д3 і стероїдні гормони, стимулювати екскрецію їх з організму тощо. До антигіперліпопротеїнемічних препаратів відносять:
   1) засоби, які знижують вміст переважно холестерину в плазмі крові (ЛПНЩ), зокрема, а) інгібітори синтезу холестерину (так звані статини), б) ті, що підвищують екскрецію жовчних кислот і холестерину з організму (секвестранти жовчних кислот), а також в) антиоксиданти (пробукол);
   2) засоби, які знижують вміст переважно тригліцеридів у крові (ЛПДНЩ), зокрема похідні фіброєвої кислоти;
   3) засоби, які знижують вміст холестерину (ЛПНЩ) і тригліцеридів (ЛПДНЩ) у крові, зокрема кислота нікотинова.
   До засобів, які використовуються при гіперліпопротеїнеміях, належать також ангіопротектори (пармідин тощо).
   Антигіперліпопротеїнемічні препарати призначаються при відповідних гіперліпопротеїнеміях лише за умови неефективності дієтотерапії і використовуються звичайно в поєднанні з нею.
   Досить висока антигіперліпопротеїнемічна дія виявлена у статинів – речовин, які здатні пригнічувати активність 3-гідрокси-3-метил-глутарил-коензим А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази), тобто провідного ферменту, який забезпечує початкові і кінцеві етапи біосинтезу холестерину, зокрема утворення мевалонату (рис. 50). Одним із перших таких препаратів став ловастатин (мевакор). З часом з’явилась група аналогічних засобів.
   Ловастатин – це речовина, яка вперше була виділена із штаму Aspergillus terreus. Безпосередньо на синтез холестерину не впливає. Лише в процесі метаболізму його утворюються вільні b-оксикислоти, які конкурентно пригнічують активність ГМГ-КоА-редуктази, в результаті чого біосинтез холестерину зупиняється на стадії утворення мевалонату. Відмічається компенсаторне збільшення кількості ЛП-рецепторів у печінці, зменшується вміст загального холестерину і ЛПДНЩ і ЛПНЩ в плазмі крові. Поряд із цим дещо зростає концентрація ЛПВЩ, але зменшується – тригліцеридів (табл. 25).

Таблиця 25

Спектр найважливіших ефектів гіполіпідемічних засобів (за: Д.А. Харкевич, 1999)

 
   Після перорального прийому ловастатину максимальна концентрація його в крові досягається через 2-4 год. Біодоступність невисока. Препарат, як і його метаболіти, майже повністю зв’язується з білками плазми крові. Виділяється переважно із жовчю, в значно меншій мірі – із сечею.
   У зв’язку з вказаними фармакологічними властивостями ловастатин призначають хворим на первинну, тобто спадкову, гіперхолестеринемію типів ІІа і ІІб з високим рівнем ЛПНЩ і загального холестерину, при наявності гіперхолестеринемії в поєднанні з тригліцеридемією, звичайно при відсутності лікуючого ефекту від дієтотерапії. Застосовують також при вторинній, тобто набутій, гіперліпопротеїнемії, зумовленій цукровим діабетом і нефротичним синдромом.  
   Залежно від переносимості й ефективності лікування, ловастатин призначають на фоні відповідної дієти по 0,02-0,04 г і більше, переважно однократно під час вечері, бо синтез холестерину найбільш активно відбувається вночі. Лікуючий ефект починає проявлятись через 2-4-6 тижнів. Після досяг­нення рівня холестерину в крові нижче 140 мг/100 мл (3,6 ммоль/л) дозу препарату поступово зменшують.
   Побічні ефекти: помірні ураження печінки, холестаз, диспепсія, головний біль, шкірна висипка. Можлива поява м’язового болю, рідко – ураження м’язів, про що свідчить підвищення активності креатинфосфокінази в крові і м’язовій тканині.
   Протипоказано застосування ловастатину при вагітності, тому що він легко проникає через плаценту, при лактації, захворюваннях печінки тощо. Не рекомендують призначення дітям, за винятком тих, які хворіють на гомозиготну родинну гіперхолестеринемію.
   Досить активними гіпохолестеринемічними засобами є іонообмінні смоли, зокрема холестирамін (квестран) і колестипол (холестипол). Вони мають здатність зв’язувати жовчні кислоти в просвіті кишечника і таким чином попереджувати їх реабсорбцію. Механізм цієї хімічної реакції зумовлений заміною хлориду катіонного четвертинного амонію на жовчні кислоти. Отриманий комплекс не всмоктується в ШКТ, тому сприяє виведенню жовчних кислот з організму (секвестрація жовчних кислот), нерідко в 10 разів. Разом із цим, зменшується абсорбція холестерину в ШКТ. Внаслідок цього біосинтез жовчних кислот із харчового холестерину зменшується, захоплення ЛПНЩ із плазми крові зростає, як і утворення на мембранах гепатоцитів рецепторів цього класу ліпопротеїнів. Компенсаторно зростає синтез ендогенного холестерину в печінці, але цього недостатньо для утримання високого рівня ЛПНЩ в плазмі крові. Виходячи з цього, іонообмінні смоли залишаються неефективними у хворих на гомозиготну форму родинної гіперхолестеринемії, у яких відсутні такі рецептори. При гетерозиготній формі цього захворювання секвестранти жовчних кислот залишаються ефективними. У таких хворих кількість холестерину, який знаходиться в складі ЛПНЩ, може зменшуватись на 20 %. Крім цього, холестирамін і колестипол призначають хворим на холестаз, тяжку інтоксикацію серцевими глікозидами тощо.
   Холестирамін призначають хворим всередину під час їди, починаючи з 8г на день у 2-3 прийоми протягом 14 днів, після чого дозу можна збільшити в 2-3 рази. Терапевтичний ефект починає проявлятись через 30-40 днів. Недоцільно приймати холестирамін, як і колестипол, разом з іншими лікарськими засобами, оскільки він може зменшувати їх дію.
   Ці препарати нерідко викликають закрепи, відчуття здуття живота, інколи – печію й діарею, ще рідше – мальабсорбцію вітаміну К, що призводить до гіпопротромбінемії.
   У профілактиці розвитку атеросклерозу і його ускладнень широко використовуються препарати з антиоксидантною активністю, перш за все, токоферолу ацетат (стор. 499), кислота аскорбінова (стор. 490), які пригнічують вільнорадикальні механізми розвитку атеросклерозу. Багатогранну дію на обмін ліпідів проявляє антиоксидант фенбутол (пробукол). Цей препарат має здатність гальмувати біосинтез холестерину в печінці, як і всмоктування його в ШКТ. Він пригнічує окислення ЛПНЩ, знижує їх атерогенність, стиму­лює захоплення печінкою, в результаті чого їх вміст у плазмі крові зменшуєть­ся. Стимулює також екскрецію жовчних кислот. Практич­но не впливає на синтез тригліцеридвмісних ліпопротеїнів. Ефективно пригні­чує атерогенез у хворих на гомозиготну родинну гіперхолестеринемію, а також при інших формах гіперхолестеринемії з інтенсивним атерогене­зом. Призначають по 0,25-0,5 г 2 рази на день під час їди (зранку і ввечері). Можлива поява диспепсичних ефектів, міопатії, гіперурикемії, гіперглікемії тощо. Протипоказане лікування пробуколом вагітних жінок і в період лактації.
   Антигіперліпопротеїнемічна активність характерна для похідних фіброєвої кислоти (фібратів). Першим таким препаратом став клофібрат (місклерон). Потім з’явились безафібрат, гемфіброзил, фенофібрат тощо. Вони за рахунок підвищення активності ЛП-ліпази ендотелію стимулюють ліполіз ліпопротеїнових тригліцеридів, збільшують кількість ЛП-рецепторів і підвищу­ють ендоцитоз ЛПНЩ печінкою. Поряд із цим, фібрати знижують рівні ЛПДНЩ у плазмі, можливо, через пригнічення секреції їх печінкою. При їх застосуванні суттєво не змінюється або зростає рівень ЛПНЩ, але помірно знижується рівень холестерину ЛПВЩ. Ці зміни є наслідком зменшення вмісту тригліцеридів плазми зі зниженням обміну тригліцеридів на його ефіри в ЛПВЩ. При тривалому прийомі фібратів дещо зростає концентрація антиатерогенних ЛПВЩ.
   Застосовуються фібрати при ІІ-V типах гіперліпопротеїнемій, особливо при ІІІ типі. Ефект проявляється зниженням підвищеного рівня тригліцеридів і холестерину в плазмі крові. При ІІ типі гіперліпопротеїнемій фібрати доцільно поєднувати з секвестрантами жовчних кислот.
   Препарати фіброєвої кислоти відрізняються один від одного гіполіпідемічною активністю, токсичністю, низкою кінетичних особливостей. Так, клофібрат менш активний і гірше переноситься, порівняно з іншими фібратами, наприклад, з фенофібратом. Цей засіб діє триваліше, тому тепер клофібрат використовується рідко. Перевага надається фенофібрату, який призначають по 0,1 г 2 рази на день до або під час їди.
   Фібрати можуть бути причиною диспепсичних розладів, шкірної сверблячки, кропив’янки, болю в м’язах, а при тривалому використанні – внутрішньопечінкового холестазу, загострення жовчнокам’яної хвороби, холестеринових конкрементів у жовчному міхурі і жовчних протоках, аритмії тощо. Тому ці препарати протипоказані при захворюваннях печінки, нирок, а також при вагітності і лактації.
   Кислота нікотинова (стор. 488) проявляє антигіперліпопротеїнемічну дію лише за умови прийому її у великих дозах – в середньому по 2,5-6,5 г на добу. В таких дозах вона пригнічує, перш за все, синтез ЛПДНЩ, мабуть, через порушення утворення їх білкового компонента. Наслідком такої дії кислоти нікотинової є зменшення продукції ЛПНЩ, тому їх вміст у плазмі крові знижується. Відмічається також зменшення рівня тригліцеридів, підвищення екскреції нейтральних стеролів із калом як наслідок мобілізації холестерину із тканинного депо. Пригнічення холестериноутворення, викликане кислотою нікотиновою, зберігається і за умови зв’язування жовчних кислот іонообмінними смолами. У такій ситуації може зростати захоплення ЛПНЩ печінкою для підтримання активного синтезу жовчних кислот, викликаного вказаними смолами. Але цього недостатньо, тому що кислота нікотинова на синтез жовчних кислот не впливає. Рівень ЛПВЩ у плазмі крові зростає лише при тривалому лікуванні цим препаратом.
   Враховуючи такий характер впливу кислоти нікотинової на обмін ліпідів, вона рекомендована при ІІ-V типах гіперліпопротеїнемій і досить ефективна, особливо в поєднанні з іонообмінними смолами, при лікуванні хворих на гетерозиготну родинну гіперхолестеринемію. У таких пацієнтів відмічається рання нормалізація рівня ЛПНЩ у плазмі і підвищення рівня антиатерогенних ЛПВЩ.
   У більшості хворих у процесі лікування кислотою нікотиновою виникає гіперемія шкіри і неприємне відчуття жару безпосередньо після прийому чергової дози препарату. Ці реакції значною мірою попереджуються кислотою ацетилсаліциловою (по 0,3 г за півгодини до кислоти нікотинової) або ібупрофеном (1 раз на добу). Можливі блювання, пронос, дисфункція печінки, поява пептичної виразки шлунка, гіперглікемія, гіперурикемія, загострення подагри тощо.
   Сприяють екскреції й утилізації холестерину в жовчні кислоти в печінці поліненасичені жирні кислоти, зокрема лінолева, ліноленова і арахідонова. В наш час їх розглядають як важливу передумову профілактики атеросклерозу, ішемічної хвороби серця та порушень мозкового кровообігу. Лікуюча ефективність препаратів, які містять такі кислоти (лінетол, арахіден), невисока.
   Гіпохолестеринемічну дію проявляють також деякі препарати рослинного походження, зокрема поліспонін, трибуспонін. Поліспонін є сумою водорозчинних сапонінів, які виділяються із кореневищ з корінням діоскореї ніппонської, а трибуспонін – із Tribulus terresteris L. Ці препарати рекомендовані для лікування хворих на легкі форми атеросклерозу судин серця, мозку, інших органів. Під їх впливом у хворих зникає головний біль, шум у вухах, стомлюваність, дратівливість, покращується настрій, сон, пам’ять. Відмічається зниження рівня холестерину в крові, як і артеріального тиску. Поліспонін призначається всередину по 0,1-0,2 г 2-3 рази на день після прийому їжі, а трибуспонін – по 0,1 г 3 рази на день до їди, курсами по 1-3 міс. Протипоказані ці препарати при гастриті, виразковій хворобі, бронхіальній астмі, хронічному бронхіті тощо. У процесі лікування у хворих можуть з’явитись підвищена пітливість, запалення верхніх дихальних шляхів, диспепсичні порушення, шкірна сверблячка. В таких випадках ці препарати слід відмінити.
   До протиатеросклеротичних засобів відносяться також ендотеліотропні (ангіопротекторні) засоби. Це клас лікарських засобів, які здатні покращувати мікроциркуляцію, нормалізувати проникність судин, усувати набряк, запалення, покращувати метаболічні процеси. Так, при патології судин порушується проникність їх для холестерину, що сприяє накопиченню його в інтимі судин, прискорює утворення атером, основним біохімічним компонентом яких, крім холестерину, є його ефіри.
   Ангіопротектори широко використовуються також при лікуванні ангіопатій, зокрема діабетичних, уражень церебральних і коронарних судин, судин нижніх кінцівок, застосовують їх для лікування захворювань, які супроводжуються порушенням проникності судин, застійними і запальними проявами тощо.
   Уже давно як ангіопротектори використовуються препарати вітаміну Р (рутин, кверцетин), кислота аскорбінова, стероїдні і нестероїдні протизапальні засоби тощо. В останні роки використовуються пармідин, етамзилат, кальцію добезилат, трибенозид, деякі препарати рослинного походження – ескузан, есфлазид та ін.
   Механізм ангіопротекторної дії цих препаратів різноманітний. Для багатьох засобів характерна антиоксидантна дія.
   Із ангіопротекторів у комбінації з антигіперліпопротеїнемічними препаратами часто використовується пармідин (продектин, ангинін). Він має здатність знижувати проникність ендотелію судин для атерогенних ліпопротеїнів, захищає стінки артерій від розвитку атером, жирової, гіалінової і фібриноїдної дегенерації і некрозів, сприяє зворотному розвитку атером. Крім того, препарат сприяє відновленню мікроциркуляції в судинах, уражених патологічним процесом, знижує агрегацію тромбоцитів, стимулює фібриноліз, сприяє регенерації еластичних і м’язових волокон у місцях відкладання холестерину в судинах, дещо зменшує вміст його в плазмі крові, зменшує набряк ендотеліальних клітин, як і інтенсивність запального процесу. Значною мірою ці прояви зумовлені пригніченням активності брадикініну і калікреїну.
   Пармідин для монотерапії гіперліпопротеїнемій не використовують через недостатню ефективність, але застосовують у комплексі з іншими засобами при лікуванні атеросклерозу судин мозку, серця і кінцівок. Він досить ефективний при атеросклеротичній і діабетичній ангіопатії, тромбозі вен сітківки, облітеруючому ендартеріїті, трофічних виразках кінцівок, особливо ніг.
   Рекомендується приймати пармідин усередину по 0,25-0,5 г 3 рази на день після їди протягом 3-4 місяців; для профілактики – по 0,25 г 1-2 рази на день. У таких дозах препарат переноситься хворими добре. Можлива поява диспепсичних розладів, головного болю, рідко – помірного ураження печінки. Він протипоказаний при порушеннях функції цього органа.
   Кальцію добезилат (доксіум) також проявляє виражену нормалізуючу дію на підвищену проникність кровоносних судин, сприяє резистентності капілярів, покращує мікроциркуляцію при різних судинних і обмінних захворюваннях. Як і пармідин, дещо зменшує агрегацію тромбоцитів, знижує в’язкість крові. Ці сторони фармакодинаміки препарату зумовлені підвищенням активності тромбоцитів, зменшенням дії плазматичних кінінів і безпосереднім впливом на ендотелій судин.
   Властивості кальцію добезилату реалізуються при захворюваннях, які супроводжуються порушеннями судинної проникності і розладами мікроциркуляції. Досить ефективний при ангіопатіях, зокрема діабетичній ретинопатії, а також мікроангіопатії при геморагічному і посттромботичному синдромі, поверхневих флебітах, трофічних виразках тощо. При цих захворюваннях кальцію добезилат застосовується по 0,25 г 3-4 рази на день або по 0,5 г 1-2рази на день під час приймання їжі протягом 2-3 тижнів, а при ретинопатії і мікроангіопатії – по 0,25 г 2-3 рази на день протягом 4-6 місяців і більше.
   Препарат хворі переносять добре. Лише у деяких із них можуть з’явитись порушення з боку ШКТ, алергічний дерматоз, гіпертермічна реакція, головний біль, запаморочення тощо. Протипоказане використання його при геморагії внаслідок передозування антикоагулянтів, першому триместрі вагітності. Подібно до пармідину і кальцію добезилату на мікроциркуляцію впливають солкосерил, пентоксифілін (стор. 246) тощо.
   Препарати
   Ловастатин (Lovastatin) – таблетки по 0,1 г, 0,2 г і 0,4 г.
   Холестирамін (Cholestyraminum) – пакетики, що містять по 4 г препарату, або поліетиленові пакети із вмістом по 500 г.
   Фенбутол (Phenbutolum) – таблетки по 0,25 г.
   Фенофібрат (Phenofibratum) – капсули по 0,1 г.
   Поліспонін (Polysponinum) – таблетки по 0,1 г.
   Трибуспонін (Tribusponinum) – таблетки по 0,1 г.
   Пармідин (Parmidinum) – таблетки по 0,25 г.
   Кальцію добезилат (Calciі dobesilas) – таблетки по 0,25 г.