Реакция отторжения трансплантата

Реакция отторжения трансплантата (РОТ) – иммунологический процесс, направленный против чужеродных для организма тканей, пересаженных в ходе операции трансплантации. Сопровождается комплексом местных (отек, воспаление) и общих (явления интоксикации, повышение температуры, слабость) проявлений, выраженность и скорость развития которых зависят от варианта реакции. Диагностика производится посредством изучения клинической картины, гистологического исследования пересаженных тканей, ряда лабораторных и инструментальных методов в зависимости от типа трансплантата. Лечение сводится к проведению иммуносупрессивной терапии, использованию цитотоксических средств, некоторые препараты назначают пожизненно.

Иммунологические реакции отторжения трансплантата возникают при использовании аллогенных (пересаженных от человека человеку) или ксеногенных (от животных человеку) тканей и органов. Аутотрансплантаты, например кожа, пересаженная с бедра на лицо, имеют такую же антигенную структуру, как и другие ткани организма, поэтому реакции не вызывают. Отторжение крайне редко возникает при пересадке бессосудистых структур – роговицы, некоторых хрящей – поскольку в этом случае отсутствует контакт чужеродных тканей с иммунокомпетентными клетками. Состояние было самым распространенным осложнением на заре трансплантологии, но в последние годы встречается все реже, несмотря на увеличение количества хирургических операций такого типа. Это связано с успехами в определении гистосовместимости тканей донора и реципиента, разработкой более действенных методов иммуносупрессивной терапии.

Антигенная совместимость тканей обусловлена сочетанием ряда антигенов – в первую очередь, главного комплекса гистосовместимости (шесть главных антигенов и ряд второстепенных или минорных). Кроме того, влияние могут оказывать и другие белковые антигенные комплексы (АВ0, белки соединительных тканей). Во многом реакции отторжения аналогичны обычному иммунному ответу при попадании в организм чужеродных антигенов или (в некоторых случаях) реакциям гиперчувствительности 2-го и 3-го типов. В их развитии принимают участие гуморальные и клеточные механизмы иммунитета. Скорость возникновения патологических изменений трансплантата зависит от вида реакции, активности иммунитета реципиента, величины антигенного различия тканей.

Причиной молниеносных разновидностей отторжения трансплантата служит сенсибилизация организма реципиента, в результате которой при пересадке возникают процессы, аналогичные реакциям непереносимости с образованием иммунных комплексов и активацией системы комплемента. Более распространенные острые виды иммунологической реакции на пересаженные ткани обычно развиваются из-за несовместимости по антигенам ГКГС, в патогенезе участвует преимущественно клеточный иммунный ответ. Хронические формы РОТ обусловлены как клеточными, так и гуморальными реакциями, их причиной часто становится некорректная иммуносупрессивная терапия, назначенная после операции.

Процессы патогенеза реакции отторжения трансплантата отличаются при разных формах этого состояния. Сверхострые или молниеносные реакции обусловлены сенсибилизацией организма к антигенам пересаженного органа, поэтому протекают по типу непереносимости или аллергии. При контакте тканей аллотрансплантата с кровью реципиента стимулируется образование иммунокомплексов, оседающих на внутренней поверхности сосудов. Они провоцируют активацию системы комплемента, сильно повреждая эндотелий сосудистой сети трансплантата, из-за чего происходит образование множественных микротромбов и эмболизация сосудов. Это ведет к ишемии пересаженных тканей, их отеку, а при отсутствии терапевтических мер – к некрозу. Скорость развития патологических процессов составляет всего несколько часов или суток.

В основе острых и хронических видов РОТ лежат процессы клеточного иммунного ответа, поэтому такие реакции развиваются несколько медленнее – на протяжении нескольких недель. При антигенной несовместимости тканей трансплантата и реципиента на фоне адекватной или повышенной активности иммунитета происходит распознавание чужеродных клеток макрофагами и Т-лимфоцитами (хелперами или индукторами). Последние активируют Т-киллеры, которые выделяют протеолитические ферменты, разрушающие клеточные мембраны структур аллотрансплантата. Итогом является развитие воспалительной реакции в пересаженном органе, выраженность которой зависит от уровня активности иммунной системы. При длительно протекающем процессе возможно подключение гуморальных факторов иммунитета с синтезом специфических антител, направленных против антигенов трансплантата.

Выделяют несколько форм реакции отторжения, различающихся между собой по скорости развития и ряду клинических проявлений. Причиной такой разницы являются разные виды РОТ, обладающие неодинаковой скоростью возникновения, а также преимущественным поражением тех или иных структур трансплантата. Зная примерные сроки формирования того или иного типа иммунного ответа, специалист может определить его характер и назначить оптимальное лечение. Всего существует три основных клинических формы реакций непереносимости тканей трансплантата:

• Молниеносная или сверхострая. Возникает в первые минуты или часы после «подключения» пересаженного органа к системному кровотоку реципиента, обусловлена сенсибилизацией организма последнего к антигенам трансплантата. Характеризуется массивными микроциркуляторными нарушениями с ишемическими явлениями в аллотрансплантате и развитием некроза, воспаление при этом имеет вторичный характер.
• Острая. Регистрируется в течение первых трех недель после пересадки, патогенез основан на клеточном иммунном ответе при несовместимости донора и реципиента. Основным проявлением становится развитие воспалительных процессов в пересаженных тканях, их выраженность зависит от активности иммунитета.
• Хроническая. Возникает через несколько месяцев после трансплантации, может иметь рецидивирующий характер, сильно зависит от режима иммуносупрессивной терапии. Развивается посредством как клеточных, так и гуморальных механизмов иммунного ответа.

Все проявления отторжения аллотрансплантата разделяют на системные, зависящие только от патогенеза процесса и реактивности иммунитета, и локальные, связанные непосредственно с трансплантированным органом или тканью. Среди общих симптомов всегда наблюдается повышение температуры, озноб, лихорадка большей или меньшей степени выраженности. Регистрируются проявления общей интоксикации – головная боль, тошнота, рвота, снижение артериального давления. Симптомы интоксикации организма резко усиливаются при развитии процессов некроза в трансплантате, в тяжелых случаях на этом фоне возможно возникновение токсигенного шока.

Локальные проявления РОТ связаны с пересаженным органом, поэтому могут различаться у разных больных. При трансплантации целого органа на первый план выступают симптомы, обусловленные нарушением его функции – например, кардиалгии, нарушения ритма, сердечная недостаточность при пересадке сердца. Острая почечная недостаточность может быть связана с реакцией отторжения трансплантированной почки, печеночная – печени. При аллотрансплантации кожного лоскута возникает его отек, покраснение вплоть до багрового оттенка, возможно присоединение вторичной бактериальной инфекции. Сроки появления местных и общих симптомов отторжения зависят от его формы – молниеносный тип характеризуется тяжелой реакцией уже через 2-3 часа после трансплантации, тогда как острые и хронические виды могут проявляться через несколько недель или даже месяцев.

Наиболее ранним и тяжелым осложнением реакции отторжения пересаженных тканей является развитие шока, связанного с иммунологическими процессами или обусловленного интоксикацией организма. Некроз и поражение тканей трансплантированного органа, работа которого является жизненно важной для организма (например, сердца), часто приводит к летальному исходу. К осложнениям РОТ некоторые специалисты относят и инфекционные болезни, вызванные усиленной иммуносупрессивной терапией. В отдаленной перспективе на фоне искусственного понижения активности клеточного иммунитета возможно развитие онкологических заболеваний.

Особенностью диагностики реакции отторжения трансплантата является необходимость ее максимально быстрого проведения, позволяющего не только улучшить состояние больного, но и сохранить пересаженный орган. Некоторые исследователи относят к диагностике РОТ ряд иммунологических исследований, выполняемых перед операцией на этапе подбора донора – типирование спектра трансплантационных антигенов, определение биологической совместимости тканей. Качественное выполнение данных анализов позволяет избежать развития сверхострой реакции и значительно снизить вероятность возникновения других форм отторжения. Среди диагностических процедур, выполняемых после трансплантации, наиболее информативными являются следующие:

• Лабораторные исследования. При процессе отторжения в общем анализе крови будут выявляться признаки неспецифического воспаления – лимфоцитоз, увеличение СОЭ. Исследование иммунного статуса позволяет обнаружить иммунные комплексы, увеличение уровня компонентов комплемента (при молниеносных формах), иммуноглобулинов. Под действием иммуносупрессивной терапии результаты анализов могут искажаться, что необходимо учитывать при их интерпретации.
• Инструментальные исследования. Инструментальные методы диагностики (рентгенография, УЗИ, УЗДГ, КТ, МРТ) используют для оценки функциональной активности и структуры трансплантата – почки, печени, сердца, легкого. В общем плане РОТ проявляется отеком органа, нарушением его работы, наличием циркуляторных нарушений (ишемии, инфарктов, некроза). При хронических и рецидивирующих типах реакции в структуре трансплантата могут определяться участки склероза.
• Гистологические исследования. Биопсия тканей аллотрансплантата, их последующее гистологическое и гистохимическое изучение является золотым стандартом в определении РОТ. При молниеносном типе реакции в биоптате выявляются поврежденны е капилляры, периваскулярный отек, признаки ишемии и некроза тканей, биохимические исследования определяют иммунные комплексы на поверхности эндометрия. При хронических или острых типах отторжения обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация тканей трансплантата, наличие участков ишемии и склероза.

Подходы к диагностике реакций отторжения могут меняться с учетом конкретного пересаженного органа. Например, при трансплантации почки показаны общий и биохимический анализ мочи, УЗДГ и другие ультразвуковые исследования органа, с осторожностью – экскреторная урография. В случае пересадки сердца необходимо проведение электрокардиографии, ЭхоКГ, коронарной ангиографии.

Лечение РОТ заключается в уменьшении активности иммунного ответа, до сих пор продолжается разработка наиболее эффективных методов. Составлением схемы терапии занимается врач-иммунолог в кооперации с трансплантологом. Перспективной техникой считается выработка иммунологической толерантности к антигенам аллотрансплантата, однако ее механизмы довольно сложны и пока недостаточно изучены. Поэтому практически единственным методом лечения и профилактики отторжения является неспецифическая иммуносупрессивная терапия, проводимая несколькими группами лекарственных средств:

• Стероидные препараты. К этой группе относят преднизолон и его производные, дексаметазон и другие средства. Они снижают скорость пролиферации лимфоцитов, являются антагонистами многих факторов воспаления, эффективно уменьшают выраженность иммунного ответа. В ряде случаев курсовое применение этих препаратов после проведения трансплантации назначают пожизненно.
• Аналоги азотистых оснований. Данные препараты способны встраиваться в процесс синтеза нуклеиновых кислот и тормозить его на определенном этапе, снижая скорость образования иммунокомпетентных клеток и выраженность процессов отторжения. В целях профилактики их используют вскоре после пересадки органа.
• Алкилирующие средства. Группа препаратов, способных присоединяться к ДНК клеток и блокировать их деление. Медикаменты применяют при острых формах данного состояния по причине быстрого и надежного цитотоксического эффекта.
• Антагонисты фолиевой кислоты. Витамин В9 участвует в синтезе некоторых азотистых оснований и пролиферации лимфоцитов, его антагонисты замедляют процесс развития иммунного ответа при РОТ. Средства используют при хронических формах реакции в составе комплексной терапии.
• Антибиотики. Отдельные препараты данной группы (циклоспорин, хлорамфеникол) блокируют синтез РНК, тормозя как клеточные, так и гуморальные иммунные реакции. Иногда применяются пожизненно после трансплантации для профилактики отторжения.

По показаниям могут быть назначены и другие медикаменты для улучшения состояния больного – детоксикационные препараты, диуретики, стимуляторы сердечной деятельности, противовоспалительные и жаропонижающие средства. При тяжелых осложнениях (шок, острая сердечная или почечная недостаточность) необходимы реанимационные мероприятия, гемодиализ. При присоединении инфекции на фоне иммуносупрессии требуется своевременное назначение антибиотиков, противогрибковых или противовирусных (с учетом характера возбудителя) средств.

Прогноз при молниеносных видах реакции отторжения трансплантата практически в 100% случаев неблагоприятный – требуется операция по удалению пересаженного органа, подбор нового донора и повторная трансплантация. В то же время, риск развития РОТ при вторичной пересадке повышается в несколько раз. Своевременно начатая иммуносупрессия при острых или хронических вариантах состояния нередко позволяет сохранить аллотрансплантат, но повышает риск инфекционных осложнений и вероятность возникновения рака в будущем. Эффективной профилактикой отторжения является тщательный подбор донора для пересадки, проверка совместимости по всем возможным антигенным системам – особенно по ГКГС, совместимы должны быть не менее 4-х из 6-ти главных аллелей. Резко снижает вероятность развития патологии наличие прямой кровной родственной связи между донором и реципиентом.