ROHHAD-синдром

ROHHAD-синдром – це дуже рідкісне захворювання, яке проявляється ожирінням, гіпоталамічною дисфункцією, гіповентиляцією за центральним типом. Хвороба виникає внаслідок різноманітних генетичних мутацій, імунологічних порушень. Патологія маніфестує у дошкільному віці раптовим підвищенням апетиту та набором ваги, пізніше приєднуються дихальні та ендокринні розлади. Діагностика ROHHAD-синдрому вимагає проведення полісомнографії, вивчення рівня газів та гормонів крові, візуалізації головного мозку за допомогою КТ, МРТ. Пацієнтам призначається комплексна симптоматична терапія, у тяжких випадках потрібне проведення ШВЛ.

РОХХАД-синдром був вперше описаний у клінічній ендокринології у 1965 р. Сучасну назву він отримав завдяки американському дитячому ендокринологу, який у 2007 р. опублікував роботу з описом 15 клінічних випадків захворювання. Абревіатура ROHHAD утворена від англійської фрази, яка у перекладі російською означає «швидко прогресуюче ожиріння з гіпоталамічною дисрегуляцією, гіповентиляцією та вегетативною дисфункцією». За даними на 2021 р., у світі відомо близько 100 пацієнтів із підтвердженим ROHHAD-синдромом.

Етіологічна структура точно не встановлена, що пов’язано з рідкістю народження синдрому і малим терміном клінічних спостережень. Багато вчених підкреслюють роль нейроендокринних пухлин в етіології захворювання, внаслідок чого абревіатуру іноді доповнюють терміном NET (Neural Endocrinological Tumor). Спадковий характер патології поки що не вивчений. Існує 3 основні теорії розвитку РОХХАД-синдрому:

• Генетична. Порушення пов’язують із мутаціями гена PHOX2B у локусі 4p12 – важливого регулятора транскрипції. Обговорюється роль ще 11 генів, які контролюють формування нервової системи та нейроендокринні процеси, проте точні дані щодо їх значення в етіопатогенезі відсутні.
• Епігенетична. Спостереження за монозиготними близнюками показують, що РОХХАД-синдром може виникати лише в однієї дитини. Дослідники пов’язують це із впливом епігенетики – зміни активності певних генів без порушень їх послідовності, які відбуваються під впливом умов життя.
• Імунологічна. У частини пацієнтів у спинномозковій рідині є антигіпофізарні та антигіпоталамічні антитіла, які потенційно можуть пошкоджувати структури головного мозку, бути пусковим фактором порушень. Обговорюється зв’язок захворювання з целіакією та іншими аутоімунними патологіями.

Структурні аномалії гена PHOX2B порушують міграцію нервового гребеня та розвиток вегетативної нервової системи. Розлади автономного контролю вітальних функцій виявляються неадекватною вентиляцією у відповідь на гіперкапнію та гіпоксемію. Ситуація посилюється порушенням дихальної функції: уповільнена передача нервових імпульсів заважає рухової активності діафрагми та інших складових дихальної мускулатури.

Більшість клінічних проявів РОХХАД-синдрому пов’язують із ураженням гіпоталамуса. Він відіграє ключову роль у підтримці гомеостазу: регулює процеси голоду та насичення, теплопродукції та тепловіддачі, спраги та діурезу. При гіпоталамічній дисфункції розвиваються серйозні метаболічні порушення, що призводять до ожиріння, розладів водно-електролітного балансу, ендокринної дисрегуляції.

Клінічні прояви ROHHAD-синдрому виникають віком від 0 до 9 років, типовий час маніфестації – 2-4 роки. До цього періоду фізичний та психічний розвиток дітей відбувається згідно з віком, ознаки вродженої патології відсутні. РОХХАД-синдром маніфестує зростанням апетиту аж до булімії, швидким набором маси тіла. Діти страждають на ожиріння, мають характерну зовнішність: місяцеподібне обличчя з великими щоками, гіпертелоризм, коротка товста шия.

Вегетативна дисрегуляція при РОХХАД-синдромі проявляється розладами шлунково-кишкового тракту з хронічними запорами або діареєю, косоокістю, зміненим сприйняттям болю. За кілька місяців приєднуються водно-електролітні порушення, зменшується обсяг добової сечі, можливий енурез. Діти з ROHHAD-синдромом більш схильні до інфекційних захворювань органів дихання.

Ключовою особливістю хвороби є дихальні розлади. Вони маніфестують у середньому на шостому році життя дитини у вигляді синдрому обструктивного апное уві сні, постійного хропіння, альвеолярної гіповентиляції. У типових випадках симптоматика розвивається лише вночі, тяжкі варіанти захворювання проявляються постійними респіраторними порушеннями. Батьки помічають ціанотичний відтінок шкіри дитини, напади слабкості та апатичності протягом дня.

Життєстрашним наслідком ROHHAD-синдрому є кардіореспіраторні кризи, які без екстреної медичної допомоги завершуються смертю пацієнта від зупинки серця. Характерні психічні розлади як аутизму, розумової відсталості, поведінкових порушень. Неврологічна патологія представлена ​​судомними нападами. У 40-56% дітей діагностується гангліоневром.

Ожиріння нерідко супроводжується іншими ендокринними захворюваннями. Описано зв’язок РОХХАД-синдрому з порушеннями толерантності до глюкози, раннім початком цукрового діабету, гіпертригліцеридемією. На тлі цих змін у дитячому віці формується жирова хвороба печінки. Більшість хворих розвивається вторинний гіпотиреоз, карликовість, гіпогонадотропний гіпогонадизм.

Внаслідок рідкості та багатогранності клінічних проявів ROHHAD-синдрому своєчасна постановка діагнозу утруднена. Пацієнти проходять обстеження у педіатра, дитячого ендокринолога, невролога та інших спеціалістів. Значну роль має визначення патогномонічних ознак хвороби, таких як раптове ожиріння та гіповентиляція. Діагностичний пошук включає такі методи дослідження:

• Полісомнографія. Діагностика проводиться, щоб визначити наявність, тривалість та кількість нападів апное під час сну. Методика також реєструє ЕКГ, ЕЕГ, електроокулограму та інші параметри, які потрібні лікарю для визначення тяжкості дитини.
• Нейровізуалізація. Для виключення об’ємних новоутворень та вроджених вад ЦНС, які мають подібні прояви з РОХХАД-синдромом, виконується КТ або МРТ головного мозку. При судомних пароксизмах призначається електроенцефалографія.
• Аналіз газів крові. Ознакою добової гіповентиляції вважається зниження SpO2 менше 95% при одночасному підвищенні вмісту вуглекислого газу понад 50 мм рт. ст. у стані неспання. Для швидкої оцінки дихальної функції використовують пульсоксиметрію.
• Гормональний профіль. Пацієнтам з ROHHAD-синдромом призначається розширене дослідження, яке включає аналізи на гормони гіпофіза та гіпоталамуса, щитовидної залози, надниркових залоз. За показаннями проводиться оцінка рівня інсуліну та глікемічного профілю.

Диференційна діагностика

При постановці діагнозу слід виключити:

За наявності неврологічної симптоматики проводиться диференціальна діагностика з ожирінням, спровокованим пухлинами головного мозку. РОХХАД-синдром диференціюють з іншими варіантами центральної гіповентиляції.

Пацієнтам з РОХХАД-синдромом потрібна допомога мультидисциплінарної команди лікарів за участю дитячих психологів, корекційних педагогів та членів сім’ї. Для корекції нутритивного статусу призначається дієта з обмеженням калорійності, підвищеним вмістом легкозасвоюваних і вітамінізованих продуктів. Також рекомендовано лікувальну гімнастику для попередження набору ваги. Основні напрямки симптоматичного лікування:

• Респіраторна підтримка. З урахуванням тяжкості стану та віку пацієнта може використовуватись лицева маска, назальні канюлі, неінвазивна вентиляція з позитивним тиском. При кардіореспіраторних кризах хворого переводять на класичну ШВЛ.
• Гормонотерапія. Замісне лікування тиреоїдними та стероїдними гормонами застосовується при супутніх ендокринних захворюваннях. Для контролю водно-сольового обміну можливе обмеження прийому рідини, додавання сечогінних препаратів.
• Додаткова фармакотерапія. Для корекції порушень шлунково-кишкового тракту показані ферменти, проносні засоби, протидіарейні препарати. Контроль нервово-психічної симптоматики досягається завдяки антиконвульсантам, антипсихотикам, нейрометаболічним засобам.

Летальність досягає 50-60%, основною причиною смерті є серцево-легенева недостатність. Проте прогноз покращується при ранньому зверненні до лікаря, доборі комплексної терапії та хорошому рівні комплаєнсу. Подальше вивчення етіопатогенезу РОХХАД-синдрому дає надію на появу ефективніших методів терапії. Сім’ям, у яких є хвора дитина, під час планування наступної вагітності обов’язково генетичне консультування.