Спадкова афібриногенемія

Спадкова афібриногенемія – це генетично обумовлена ​​коагулопатія, що виникає внаслідок дефіциту I фактора згортання – білка плазми фібриногену (≤0,1 г/л). Захворювання проявляється частими геморагічні епізодами: загрозливі кровотечі можуть виникати як спонтанно, так і при незначних травмах, пораненнях. Також можливе утворення артеріальних та венозних тромбозів. Патологію діагностують за результатами коагулологічних тестів (визначення рівня фібриногену, тромбіну, ПТВ, АЧТВ, агрегації тромбоцитів). Лікування полягає у замісній терапії препаратами фібриногену, трансфузії плазми, кріопреципітату.

Афібриногенемія (АФГЕ) – це тяжке вроджене порушення гемостазу, що призводить до вираженої кровоточивості, рідше – тромбозів. Перший опис АФГЕ в 1920 р. представили німецькі лікарі Ф. Рабе і Е. Саломон, які виявили відсутність у крові 9-річної дитини, яка з народження страждала на кровотечі, плазмового білка фібриногену. Оскільки батьки хворого хлопчика були кровними родичами, було висунуто припущення про спадкову природу афібриногенемії. Нині поширеність АФГЕ становить 1 випадок на 1 млн. населення. Патологія зустрічається у країнах, де часто укладаються близькі шлюби (Іран, Пакистан, Індія).

Спадкова афібриногенемія має аутосмоно-рецесивний характер передачі. Патологія розвивається у дітей, чиї батьки виступають гетерозиготними носіями дефектного гена, мають безсимптомну гіпофібриногенемію або є клінічно здоровими. Ризик народження здорової та хворої дитини у таких подружніх пар становить по 25% при кожній вагітності, ризик народження дитини-носія аномального гена – 50%. АФГЕ не пов’язана зі статтю, захворювання однаково часто розвивається у чоловіків та жінок.

Всього зараз відомо близько 80 мутацій, що призводять до афібриногенемії. Мутації виявляються у генах, що кодують синтез фібриногену: FGA (локус4q2), FGB (локус 4q28), FGG (4q28). Вони призводять до утворення коротких або функціонально неповноцінних альфа-, бета- та гамма-поліпептидних ланцюгів фібриногену.

Причинами набутого зниження рівня фібриногену є важкі форми гострого фібринолітичного синдрому, ДВС-синдром. Однак за даних станів показники фібриногену не досягають критично низьких значень, як при спадковій афібриногенемії, тому в клінічній гематології вони розцінюються як важка гіпофібриногенемія.

Фібриноген (I фактор системи згортання) – плазмовий білок, найважливіший учасник системи гемостазу. Його синтез здійснюється у печінці, також у невеликій кількості білок присутній у мегакаріоцитах та тромбоцитах. Продукція фібриноген кодується генами FGA, FGB, FGG, розташованими на довгому плечі 4-ї хромосоми. Нормальні значення у плазмі крові становлять 1,8-4,0 г/л.

Основна роль фібриногену в процесі гемокоагуляції полягає в його перетворенні під дією тромбіну на нерозчинний фібрин, що дає початок формуванню кров’яного згустку. Крім цього, взаємодіючи з плазміногеном, фібриноген бере участь у процесах фібринолізу – розчинення тромбів, гострофазовій відповіді, ранозагоюванні.

Мутації в генах фібриногену призводять до зниження його синтезу та зміни структури, внаслідок чого порушуються процеси тромбоутворення, розвивається дисбаланс між згортаючою та протизгортаючою системами. При зменшенні рівня фібриногену у плазмі менше 0,1 г/л (афібриногенемія) розвивається геморагічний синдром. З іншого боку, відбувається активація коагуляційного каскаду (збільшення рівня тромбіну, агрегація тромбоцитів), що супроводжується підвищеним ризиком утворення тромбів та тромбоемболії.

Уроджені порушення синтезу фібриногену представлені розладами двох типів. Порушення першого типу (афібриногенемія та гіпофібриногенемія) є кількісними, тоді як другого типу (дисфібриногенемія та гіподисфібриногенемія) – якісними.

Згідно з лабораторними параметрами, кількісний дефіцит фібриногену може бути класифікований на такі форми:

• легка гіпофібриногенемія (рівень фібриногену не нижче 1,0 г/л),
• помірна гіпофібриногенемія (0,9-0,5 г/л);
• тяжка гіпофібриногенемія (0,5-0,1 г/л);
• афібриногенемія (незмірний рівень фібриногену <0,1 г/л).

Уроджений синдром дефіциту фібриногену у 70-80% випадків маніфестує у неонатальному періоді. У новонароджених з афібриногенемією відзначаються кровотечі із пупкового залишку. Також геморагічні епізоди можуть виникати після ритуального обрізання у хлопчиків-юдеїв чи мусульман.

У старшому віці діти страждають від частих посттравматичних кровотеч, підшкірних гематом, гемартрозів. Інтенсивність та тривалість геморагій не відповідає тяжкості ушкоджень. Геморагії зі слизових оболонок (ясен, порожнини носа, органів шлунково-кишкового тракту, органів дихання, сечового міхура) супроводжуються зовнішніми кровотечами, кровохарканням, гематурією, меленою.

Характерними акушерсько-гінекологічними симптомами виступають гіперменорея, маткові кровотечі, мимовільні аборти, післяпологові кровотечі. У хворих на афібриногенемію відзначаються тривалі післяопераційні кровотечі (після видалення зубів, тонзилектомії та ін.), погане загоєння ран, розбіжність післяопераційних швів.

Геморагічні події виникають епізодично, між ними є світлі періоди, які тривають до кількох місяців (в середньому 1,5-2 міс.). Значно рідше афібриногенемія супроводжується тромбозами артеріального та венозного русла. Описано випадки тромбоутворення у печінкових венах, ниркових артеріях, мезентеріальних судинах, артеріях кінцівок.

Афібриногенемія може супроводжуватися розвитком життєзагрозних кровотеч: внутрішньочеревних, перикардіальних, церебральних. Основними причинами смерті при АФГЕ виступають гемоперикард, ускладнений тампонадою серця та геморагічний інсульт. Смертність від важких геморагій у молодшому віці сягає 25-35%.

У менш критичних випадках хворі постійно потребують періодичної госпіталізації з метою проведення гемостатичної та замісної терапії. Постійні гемотрансфузії підвищують ризик виникнення гемотрансмісивних інфекцій (гепатиту В, С, ЦМВ, ВІЛ). Тромбоемболічні ускладнення можуть містити ішемічний інсульт, ТЕЛА, коронарний тромбоз.

Хворим, які страждають на підвищену кровоточивість, необхідна консультація лікаря-гематолога з проведенням повного лабораторного обстеження. Обов’язковим є вивчення індивідуального та сімейного анамнезу: на користь афібриногенемії вказують кровотечі після травм, видалення зубів, оперативних втручань, присутність геморагічних епізодів меншої інтенсивності в інших членів сім’ї. Рекомендовані діагностичні дослідження включають:

• гемограму. Для загального аналізу крові характерна анемія, спричинена регулярними крововтратами, вміст тромбоцитів, як правило, в нормі. Може відзначатись помірне подовження часу згортання.
• Гемостазіограму. У плазмі крові фібриноген виявити не вдається жодним методом (метод Клауса, ІФА). Іноді виявляються його сліди кількості менше 0,1 г/л. Спостерігаються відхилення у всіх коагулологічних тестах: підвищення рівня тромбіну, подовження АЧТВ, ПТВ, рептілазного часу. Потік крові не утворюється.
• Генетичну діагностику. Підтвердити спадкову афібриногенемію дозволяє секвенування генів фібриногену. За відомих сімейних випадків захворювання може бути рекомендована пренатальна діагностика.

Диференційна діагностика

Спадкову афібриногенемію слід диференціювати з коагулопатією, викликаною дефіцитом інших факторів згортання та іншими патофізіологічними механізмами:

Консервативна терапія

Особи з вродженою АФГЕ потребують довічної замісної терапії. Метою лікування є відновлення та підтримання нормального рівня фібриногену. Для заповнення дефіциту I фактора згортання вводять нативну або свіжозаморожену плазму, кріопреципітату. Однак найбільш оптимальним варіантом є трансфузії концентрату фібриногену, оскільки даний препарат має значні переваги: ​​швидший початок дії, гнучкість дозування, безпека. Використання рекомбінантного фібриногену людини знаходиться на стадії клінічних випробувань.

Препарати крові можуть призначатися профілактично (перед хірургічними операціями) або на вимогу (з гемостатичною метою при кровотечі, що почалася). Додатково використовуються антифібринолітичні амінокислоти: амінокапронова, транексамова.

Для зниження ризику інфікування при гемотрансфузіях хворим на афібриногенемію рекомендовано вакцинацію проти гепатиту В. Жінкам, схильним до менорагій, призначаються комбіновані оральні контрацептиви. Незначні зовнішню кровотечу можна зупинити шляхом гіпотермії, накладання давить на кровоточиву ділянку. При тромбоемболічних епізодах розробляється індивідуальна схема антикоагулянтної, антитромботичної та антиагрегантної терапії.

Хірургічне лікування

При ускладненнях, спричинених спадковою афібриногенемією, може знадобитися хірургічна допомога:

Спадкова афібриногенемія відноситься до невиліковних захворювань. Ризик небезпечних геморагічних епізодів зберігається протягом усього життя, проте найвищий він у дитячому та дитячому віці. Летальні результати найчастіше пов’язані з церебральними та перикардіальними кровотечами. Прогноз посилює поєднання афібриногенемії з дефіцитом інших факторів згортання.

Профілактика полягає у виключенні близьких родинних шлюбів, медико-генетичному консультуванні подружніх пар при плануванні вагітності, попередженні травм у хворих з АФГЕ. Для зниження ризику фатальних кровотеч пацієнти мають отримувати спеціальне профілактичне лікування перед оперативними втручаннями.