Спадкова лімфедема

Спадкова лімфедема – це група генетичних патологій, які проявляються порушенням лімфовідтоку від різних ділянок тіла (найчастіше нижніх кінцівок) з розвитком вираженого набряку. Симптомами цього стану є набряклість уражених кінцівок, що розвивається у різному віці (залежно від форми захворювання), що посилюється при фізичному навантаженні та під впливом інших факторів. Діагностика спадкової лімфедеми проводиться на підставі даних спадкового анамнезу пацієнта та фізикального огляду. Щодо деяких типів патології розроблено молекулярно-генетичні методи визначення. Специфічного лікування не існує, для ослаблення вираженості симптомів використовують різні техніки лімфодренажного масажу та спеціальні дієти. У деяких випадках проводять хірургічну корекцію.

Спадкова лімфедема (первинна лімфедема, слоновість) – група вроджених порушень лімфообігу, які можуть бути обумовлені дисплазією лімфатичних судин, аномаліями процесу резорбції тканинної рідини або руйнуванням клапанів. Це захворювання відоме з глибокої давнини, але його докладне вивчення почалося тільки в XIX столітті – наприклад, в 1891 У. Мілр описав сімейну форму спадкової лімфедеми, (роком раніше подібну патологію описав Нонне, але не зміг довести її вроджену природу). У наступні роки було відкрито безліч форм цього стану з різним ступенем виразності симптомів. Були описані як ізольовані типи, що виявляються лише набряком, і варіанти патології, які поєднуються з іншими порушеннями.

Спадкова лімфедема трапляється досить часто щодо інших спадкових патологій, проте її точна поширеність не визначена, встановлено лише, що для деяких форм ці цифри становлять близько 1:10000. Серед хворих переважають жінки, за даними фахівців, їхня частка в загальній кількості пацієнтів з набряками генетичної природи становить близько 80%. Найчастіше спадкова лімфедема проявляється у дитячому та підлітковому віці, тому більшість хворих – молоді люди віком до 18 років, проте деякі форми патології характеризуються пізнішим розвитком.

Спадкова лімфедема будь-якого типу виникає через порушення функціонування лімфатичної системи – це може бути дисплазія лімфатичних судин, руйнування їх клапанів або порушення процесів реабсорбції тканинної рідини. Більшість форм цього стану є аутосомно-домінантними спадковими захворюваннями, часом спостерігається неповна пенетрантність дефектного гена, особливо в гетерозигот. Переважна кількість жінок у статевому розподілі спадкової лімфедеми зумовлена ​​фізіологічними та ендокринними особливостями – наявність підвищеного рівня естрогену знижує тиск тканинної рідини, що полегшує її накопичення. До такого стану можуть призводити мутації різних генів, що також відбивається на фенотиповій картині захворювання.

Виділяють такі найпоширеніші форми спадкової лімфедеми:

1. Синдром Нонне-Мілроя або спадкова лімфедема типу 1А – щодо причин цього захворювання з аутосомно-домінантним типом спадкування лікарі-генетики ще не дійшли однозначного висновку. З’ясовано, що дефектний ген розташовується на 5-й хромосомі, імовірно, це VEGF3 – він кодує один із факторів зростання лімфатичних судин і масово синтезується в період ембріонального розвитку, а у дорослих людей виявляється в лімфатичному ендотелії. Дефект цього білка призводить до спадкової лімфедеми через дисплазію та недорозвинення лімфатичних судин малого калібру.
2. Спадкова лімфедема типу 1В – найменш вивчена форма захворювання, яку пов’язують із мутаціями генів, розташованих на деяких локусах 6-ї хромосоми.
3. Спадкова лімфедема типу 1С – Найпоширеніший варіант цієї патології, за деякими даними він зумовлює більше 90-94% всіх випадків цього набряклого стану. Причиною розвитку стають мутації гена GJC2, локалізованого на 1 хромосомі. Продуктом експресії є білок коннектин-47, представник широкого сімейства протеїнів, що формують щілинні контакти між клітинами різних тканин. Коннектин-47 виконує цю роль в ендотелії лімфатичних судин, тому при дефектах гена GJC2 його проникність змінюється, і нормальний відтік тканинної рідини стає утрудненим, що призводить до спадкової лімфедеми. За деякими даними, при мутації вищезгаданого гена має місце гіпоплазія лімфатичних судин, але фахівці вважають, що це вторинне явище. Як і багато інших форм цього захворювання, спадкова лімфедема типу 1С передається за аутосомно-домінантним механізмом з неповною пенетрантністю.
4. Синдром Мейджа або спадкова лімфедема типу 2 – Досить рідкісна форма захворювання, що характеризується пізнім початком, іноді зустрічаються і дитячі варіанти. Це дає деяким дослідникам привід розділяти синдром Мейджа на два підтипи – з раннім та пізнім розвитком. Етіологія даного варіанту спадкової лімфедеми досконально не вивчена, передбачається мутація гена F0XC2, що є одним із факторів транскрипції інших генів. В результаті порушується функціонування клапанів лімфатичних судин, що затримує транспорт рідини та створює умови для її накопичення у тканинах.

Крім того, фахівці нерідко виділяють в окремі види спадкової лімфедеми набряки лімфатичної природи, які супроводжують інші генетичні патології. Найбільш відомим варіантом такого стану є лімфедема за хвороби Шерешевського-Тернера. Крім того, лімфатичні набряки можуть супроводжувати такі захворювання, як синдром жовтих нігтів та хвороба Хеннекама.

Різні варіанти хвороби характеризуються різним віком появи симптомів, їх вираженістю та супутніми проявами. Наприклад, хвороба Нонне-Мілроя супроводжується незначним набряком ніг, який можна виявити вже при народженні хворого. Надалі цей стан прогресує, що призводить до характерної клінічної картини захворювання.

Спадкові лімфедеми типів 1В і 1С дуже схожі між собою і починають розвиватися у дитячому чи підлітковому віці. У деяких випадках набряки ніг (рідше рук) можуть виникати при цих формах і у дорослих людей. Це зумовлено тим, що недостатність лімфовідтікання може частково компенсуватися, не привертаючи до себе уваги довгі роки і виявляючись лише незначною або помірною набряклістю тканин після фізичних навантажень. Вагітність, ожиріння та неправильне харчування здатні призвести до декомпенсації цих форм спадкової лімфедеми. Синдром Мейджа найчастіше виникає у віці 30-50 років, іноді раніше – це пов’язано з поступовим руйнуванням клапанів лімфатичних судин.

При подальшому перебігу спадкової лімфедеми утворюється порочне коло – порушення лімфовідтоку призводять до набряку, який ще більше ускладнює роботу лімфатичних судин. Спочатку кінцівки сильно набрякають, при натисканні на тканині залишається слід від пальця. Потім на поверхні шкірних покривів ніг або рук утворюється так звана лимонна скоринка – ознака застою лімфи в дермі. Поступово набряк та шкірні порушення прогресують. Уражені кінцівки помітно збільшуються обсягом, іноді досягаючи значних розмірів (слоновость), на шкірі формуються ділянки гиперкератоза.

Застій лімфи при спадковій лімфедемі ускладнює мікроциркуляцію та харчування тканин, тому на ногах чи руках виникають трофічні порушення (виразки, ерозії), які часто ускладнюються вторинною інфекцією. Інфекційні агенти здатні вражати лімфатичні судини, що ще функціонують (лімфангіт), що ще сильніше ускладнює відтік лімфи і веде до швидкого прогресування захворювання. У важких випадках і за відсутності лікування спадкова лімфедема спотворює зовнішній вигляд кінцівок, може призводити до сепсису та серцево-судинної недостатності.

Визначення лімфедеми взагалі як набрякового синдрому, як правило, не становить особливої ​​складності – для цього досить простого огляду шкірних покривів хворого та пальпації уражених кінцівок. При цьому визначається виражений набряк, при натисканні на тканини залишаються сліди у вигляді ямок, які довго не розправляються. При розпитуванні хворого на спадкову лімфедему з’ясовується, що набряклість посилюється при тривалій ходьбі, стоянні та фізичному навантаженні. У деяких випадках підозра на цей стан може виникнути у лікаря-неонатолога при огляді новонародженого, наприклад, при хворобі Нонне-Мілроя. Для доказу лімфатичної природи набряків можуть проводити таке дослідження, як лімфангіографію (контрастне рентгенологічне вивчення лімфатичних судин) – при цьому стані виявлятиметься їх гіпо-або аплазія.

Наявність у спадковому анамнезі пацієнта подібних набряків та синдромів у близьких родичів свідчить про генетичну природу цього стану. Остаточний діагноз може бути підтверджений молекулярно-генетичними дослідженнями – нині у лабораторіях проводиться визначення спадкової лімфедеми, зумовленої мутаціями генів GJC2 та VEGF3. При цьому здійснюють пряме секвенування послідовності вищезгаданих генів, що дозволяє виявити генетичний дефект. У деяких випадках є сенс провести перевірку на інші спадкові патології, які, крім іншого, можуть виявлятися і набряковим синдромом.

Терапія спадкової лімфедеми зводиться до кількох принципів – поліпшення відтоку лімфи, зниження затримки тканинної рідини та усунення вторинних порушень, зумовлених набряком. Для покращення відтоку застосовують різноманітні лімфодренажні масажі (як ручні, так і апаратні) та особливий компресійний трикотаж, іноді використовують місцеві лікарські засоби. Для деяких форм спадкової лімфедеми можуть бути ефективними хірургічні методики, що створюють більш повноцінні шляхи евакуації тканинної рідини до лімфатичної або кровоносної системи. Для зниження затримки лімфи у тканинах призначають спеціальні дієти зі зниженим вмістом білків та солей – ці нутрієнти здатні значно посилювати перебіг лімфатичного набряку.

При запущених формах спадкової лімфедеми з вираженими вторинними порушеннями (слоновістю, трофічними виразками, інфекцією) проводять лікування ускладнень. Для боротьби з інфекцією призначають антибіотики, трофічні порушення лікують за допомогою вітамінотерапії, регенеративних засобів та біогенних стимуляторів. При вираженій слоновості іноді проводиться хірургічне видалення зайвого обсягу тканин (резекційне оперативне втручання), що призводить до поліпшення як зовнішнього вигляду, так і стану хворого на спадкову лімфедему.

Прогноз спадкової лімфедеми залежить від вираженості симптомів захворювання, своєчасності початку та характеру лікування, а також низки інших факторів. За оптимальних умов, регулярних лімфодренажних масажів, правильної дієти, обмеження споживання рідини та фізичного навантаження прогноз досить сприятливий – хворих можуть турбувати лише набряки ніг наприкінці дня. У разі тяжчого перебігу спадкової лімфедеми, порушення плану лікування або відсутності терапії цей стан може призвести до інвалідизації хворого через слоновість і навіть до летального результату, зумовленого вторинною інфекцією та трофічними порушеннями. Тому при виявленні захворювання хворим слід ретельно дотримуватися всіх призначень лікаря, не вживати солоної або високобілкової їжі, стежити за питним режимом і уникати тривалого навантаження на кінцівки, особливо статичного характеру.