Спадково-сімейний еритроцитоз

Спадково-сімейний еритроцитоз – сукупність генетичних станів, що характеризуються підвищеним вмістом у крові гемоглобіну та еритроцитів, що призводить до порушення її реологічних властивостей. Симптомами патології в залежності від її тяжкості можуть виступати головні болі, збої серцевого ритму, геморагії, тромботичні порушення, ціаноз або, навпаки, малиновий відтінок шкіри та слизових оболонок. Діагностика спадково-сімейного еритроцитозу проводиться на підставі даних лабораторних досліджень крові та фізикального огляду пацієнта. Для деяких форм розроблено молекулярно-генетичні методи визначення захворювання. Специфічного лікування для більшості форм спадково-сімейного еритроцитозу не існує, застосовують симптоматичну та підтримуючу терапію.

Спадково-сімейний еритроцитоз – група спадкових захворювань, у яких з тих чи інших причин різко зростає продукція гемоглобіну та еритроцитів в організмі. Дане порушення є досить поширеним, що зустрічається різних форм коливається від 1:10 000 до 1:100 000. Захворювання потрібно диференціювати від набутих форм еритроцитозу та справжньої поліцитемії. Серед різних типів спадково-сімейного еритроцитозу зустрічаються форми з різним типом спадкування – як аутосомно-домінантним, так і аутосомно-рецесивним. Останні, як правило, мають більш важкий перебіг і в ряді випадків можуть призвести до смерті ще в дитячому віці. Статевий розподіл більшості видів патології не має особливостей – від нього однаково часто страждають чоловіки та жінки. Серед деяких етносів (зокрема серед чувашів) спостерігається підвищена частота даного захворювання. Для низки форм спадково-сімейного еритроцитозу ще не визначені ключові гени, тому їхня етіологія та патогенез залишаються неясними.

Усі форми спадково-сімейного еритроцитозу можна розділити на кілька груп з урахуванням причин розвитку: обумовлені мутаціями генів гемоглобіну, які провокуються порушеннями метаболізму в еритроцитах і викликані аномально високою продукцією еритропоетину нирками.

Спадково-сімейний еритроцитоз, зумовлений мутацією генів гемоглобіну, локалізованих на 16-й та 11-й хромосомах. Через війну мутацій підвищується спорідненість цього білка до кисню чи змінюється валентність іона заліза у складі гема. Кисень, що надходить з легких, міцніший, ніж у здорової людини, зв’язується з гемоглобіном і складніше транспортується в тканини, що стає причиною гіпоксії. Виникає реакція з боку юкстагломерулярного апарату нирок, який починає посилено продукувати гормон еритропоетин, що стимулює утворення великої кількості еритроцитів у червоному кістковому мозку. Прикладом такого варіанта спадково-сімейного еритроцитозу може бути вроджена М-гемоглобінопатія. Усього виявлено понад 130 варіантів аномальної будови гемоглобіну, викликаного подібними мутаціями, з них кілька десятків здатні призводити до спадково-сімейного еритроцитозу – у більшості випадків це аутосомно-домінантні патології з відносно доброякісним перебігом.

Спадково-сімейний еритроцитоз, що провокується порушеннями метаболізму у самих еритроцитах. Функціонування гемоглобіну та його спорідненість до кисню залежить не тільки від структури цього білка, а й від низки допоміжних факторів (наявності певних ферментів, рівня АТФ). Зокрема, дефіцит 2,3-дифосфогліцератфосфатази (ензиму, що каталізує гідроліз 2,3-дифосфогліцерату – сполуки, яка збільшує спорідненість гемоглобіну до кисню) або підвищений рівень АТФ можуть призвести до спадково-сімейного еритроцитозу. Основна ланка розвитку захворювання – збільшення зв’язування кисню еритроцитами. Надалі патогенез йде тим самим шляхом, що й у попередньої групи патологій. Найчастіше це аутосомно-рецесивні захворювання з досить вираженими симптомами та тяжким перебігом.

Спадково-сімейний еритроцитоз, зумовлений первинним аномально високим виділенням еритропоетину в юкстагломерулярному апараті нирок. Причиною порушення можуть бути різні генетичні дефекти, що впливають на чутливість нирок рецепторів до гіпоксії. Найбільш вивчений варіант такого типу спадково-сімейного еритроцитозу обумовлений мутацією гена VHL, локалізованого на 3-й хромосомі і супресором, що є пухлинного росту. Його дефект також призводить до розвитку синдрому Гіппеля Ліндау. Спадково-сімейний еритроцитоз, обумовлений мутацією VHL, має як мінімум дві фенотипічні форми і передається за аутосомно-рецесивним механізмом.

Прояви спадково-сімейного еритроцитозу та їх вираженість варіюють у широких межах залежно від форми та причини захворювання. Типи хвороби, зумовлені патологічними формами гемоглобіну, зазвичай переносяться легше – виражена симптоматика частіше виникає у підлітковому чи дорослому віці, у хворих спостерігаються ціаноз і головний біль, зрідка можуть спостерігатися перебої у роботі серця (особливо при фізичних навантаженнях). Нерідко ці форми спадково-сімейного еритроцитозу протікають безсимптомно та випадково виявляються при призначенні загального аналізу крові чи інших медичних досліджень. Однак деякі форми аномального гемоглобіну мають настільки високу спорідненість до кисню, що призводять до значного кисневого голодування тканин і подальшого еритроцитозу.

Спадково-сімейний еритроцитоз 2-го типу, що викликається порушеннями метаболізму в еритроцитах, має яскравіший клінічний перебіг. Як правило, патологія діагностується у ранньому дитинстві. Характерними симптомами є червоний ціаноз шкіри, виражені головний біль, задишка при фізичному навантаженні, тахікардія та перебої в роботі серця. У ряду хворих на такі форми спадково-сімейного еритроцитозу визначається варикозне розширення вен нижніх кінцівок і прямої кишки (геморой). Нерідко виявляються збільшення печінки та селезінки (гепатоспленомегалія), зміна форми дистальних фаланг пальців та нігтів («барабанні палички», «вартові скла»), кровоточивість ясен та часті кровотечі з носа. На шкірі виявляються численні крововиливи. Можуть діагностуватись інсульти та інфаркти різних органів, зумовлені тромботичними порушеннями.

За інших причин спадково-сімейного еритроцитозу, зокрема – при мутаціях гена VHL спостерігається ще тяжчий перебіг хвороби. Є два клінічні різновиди патології цього – важка і среднетяжкая. Перша характеризується раннім початком (до 5-8 років), зниженим артеріальним тиском, різко вираженим червоним ціанозом шкірних покривів та слизових оболонок, частими кровотечами. Друга має більш доброякісний перебіг, виникає у дітей старше 8-9 років або у підлітків, ціаноз та кровоточивість виражені набагато слабше. Для форми патології, спричиненої дефектом VHL, нехарактерні ознаки кисневого голодування тканин (задишка, зміна форми пальців і нігтів), оскільки спорідненість гемоглобіну до кисню не змінюється. Можливі головні болі та порушення роботи серця через збільшення об’єму циркулюючої крові.

Через поліетиологічність спадково-сімейного еритроцитозу для діагностики цього стану застосовується безліч різних методик. Первинне визначення еритроцитозу здійснюється на підставі загального аналізу крові, для уточнення причин і типу патології можуть бути потрібні додаткові методи дослідження: електрофорез гемоглобіну, визначення рівня еритропоетину, молекулярно-генетичні методики (виробляються лікарем-генетиком), вивчення спадкового анамнезу пацієнта. Для виключення набутих чи вторинних форм еритроцитозу проводять дослідження, спрямовані на вивчення роботи нирок, серця та легень, виконують біопсію червоного кісткового мозку.

Загальний аналіз крові виявляє значне збільшення кількості гемоглобіну та еритроцитів, їх колірних показників зазвичай у межах норми або трохи знижений при нестачі заліза. При спадково-сімейному еритроцитозі суттєво підвищується гематокрит, в окремих випадках досягаючи значення 90% – феномен отримав умовну назву “тверда кров”. Іноді спостерігається незначне зниження рівня інших формених елементів крові, що зумовлено розростанням червоного паростка кісткового мозку. При біопсії кісткового мозку виявляється гіперплазія еритроїдного паростка, що за відсутності патологій нирок, серця та легень також вказує на спадково-сімейний еритроцитоз.

При електрофорезі можуть виявлятися аномальні форми гемоглобіну з підвищеною спорідненістю до кисню, практично завжди спостерігається високий рівень еритропоетинів. Загальний огляд та інші інструментальні дослідження можуть виявляти перебої у роботі серця, варикозне розширення вен та підвищений внутрішньочерепний тиск, зумовлений гіперволемією. Молекулярно-генетичний аналіз нині проводиться лише за формах спадково-сімейного еритроцитозу, викликаних мутацією гена VHL. В інших випадках для уточнення діагнозу та визначення типу спадкування використовується спадковий анамнез.

Специфічного лікування спадково-сімейного еритроцитозу немає, застосовується симптоматична терапія. Для зменшення ймовірності розвитку тромботичних ускладнень захворювання використовують антиагреганти та інші аналогічні засоби – наприклад, ацетилсаліцилову кислоту. У більш важких випадках спадково-сімейного еритроцитозу можуть знадобитися антикоагулянти (гепарин, варфарин та їх аналоги). Раніше рекомендовані кровопускання останніми роками стали об’єктом критики фахівців, оскільки регулярні крововтрати стимулюють кістковий мозок, і ефект від таких процедур стає дедалі коротшим. Цитотоксична терапія при спадково-сімейному еритроцитозі може значно покращувати стан хворих, але її слід призначати з обережністю.

Прогноз більшості форм спадково-сімейного еритроцитозу є відносно сприятливим, особливо при різновидах захворювання, обумовлених наявністю аномального гемоглобіну. Нерідко такі патології протікають безсимптомно. Більш важкі аутосомно-рецесивні форми спадково-сімейного еритроцитозу можуть призвести до смерті хворого через кровотечу та тромботичні порушення (інфаркт міокарда, нирок, легень, інсульт, тромбоемболію). Іноді спостерігаються неврологічні розлади, зумовлені гіперволемією та підвищеним внутрішньочерепним тиском – у дітей це може стати причиною затримки психічного розвитку та недоумства.

Профілактика спадково-сімейного еритроцитозу

Як і за багатьох інших генетичних захворюваннях, чіткої системи профілактики спадково-сімейного еритроцитозу немає. Для деяких форм можлива пренатальна генетична діагностика. Проводиться медико-генетичне консультування батьків перед зачаттям для виявлення носія дефектної форми гена VHL. При вже підтвердженому діагнозі спадково-сімейного еритроцитозу та з’ясуванні його причин необхідне регулярне спостереження у лікаря-гематолога для профілактики можливих ускладнень, призначення симптоматичного та підтримуючого лікування. За наявності вторинних порушень (з боку нервової системи, серця, нирок) можуть бути потрібні консультації профільних фахівців.