Спадковий амілоїдоз

Спадковий амілоїдоз – група захворювань, які характеризуються накопиченням нерозчинних білкових комплексів (амілоїду) у різних тканинах – головним чином, у нервовій та травній системах, нирках та міокарді. Симптомами є неврологічні порушення, патології серця (кардіоміопатія), нефропатія та диспепсичні розлади. При різних формах спадкового амілоїдозу превалює ураження певної системи. Діагностика проводиться на підставі клінічної картини та гістологічного вивчення тканин, для деяких форм розроблено методи молекулярно-генетичного визначення. Лікування включає використання імуносупресивних препаратів, що підтримує та симптоматичну терапію.

Спадковий або сімейний амілоїдоз – генетично обумовлене порушення обміну протеїнів, при якому відбувається утворення аномального білка з його подальшим осадженням у складі імунних комплексів у різних тканинах. Як нозологічна одиниця амілоїдоз відомий давно, але генетична природа деяких форм цього стану була виявлена ​​лише в останні десятиліття. Диференціювання спадкових та неспадкових форм значно ускладнюється тим, що ряд генетично обумовлених патологій (наприклад, періодична хвороба) також характеризуються відкладенням амілоїду, але зараз прийнято вважати, що білкові порушення при таких захворюваннях мають вторинний характер.

Зараз до первинного спадкового амілоїдозу достовірно відносять лише типи патології, зумовлені мутацією гена TTR. Дискусійним питанням є класифікація так званого амілоїдозу фінського типу – встановлено, що це захворювання обумовлено дефектом гена GSN, проте досі неясно, чи є відкладення амілоїду при цьому первинним порушенням або наслідком будь-яких інших процесів. Деякі лікарі-генетики асоціюють цей тип захворювання зі спадковим амілоїдозом 4-го типу, але мають іншу генетичну природу. Зустрічаність спадкового амілоїдозу не визначена через рідкість цього стану.

Безпосередньою причиною первинного спадкового амілоїдозу є дефекти в гені TTR, який розташовується на 18 хромосомі. Зараз ідентифіковано більше 80-ти різновидів мутацій цього гена, багато з яких призводять до різноманітних патологій – крім усіх форм спадкового амілоїдозу, до них відносять дистранстиретинемічну гіпертироксинемію та сімейні форми зап’ястного тунельного синдрому. Практично всі дефекти TTR успадковуються за аутосомно-домінантним механізмом, продукт експресії даного гена є білок транстиретин, що виконує функції транспортного протеїну для тироксину і ретинолу. Відомі й інші патології, які спричинені різними ушкодженнями структури та утворення транстиретину – серед них системний старечий амілоїдоз та амілоїдна полінейропатія.

Патогенез спадкового амілоїдозу пов’язаний із порушенням стабільності молекул транстиретину – через мутацію гена TTR змінюється структура цієї білкової молекули і вона стає нестабільною. У ряді випадків нестабільність незначно впливає на її функції, але іноді конформація молекули змінюється настільки, що вона набуває імуногенних властивостей. Аномальний протеїн викликає реакцію, подібну до алергічної (імунокомплексний тип), внаслідок чого виникають нерозчинні білкові комплекси, схильні до відкладення в екстрацелюлярному просторі тканин. Клінічні прояви спадкового амілоїдозу залежать від того, де переважно відбувається відкладення протеїнових комплексів, які спричиняють порушення функціональності органів.

Спадковий амілоїдоз, обумовлений мутаціями гена TTR, здатний виявлятися порушеннями з боку різних органів і тканин – нервів, шлунка та 12-палої кишки, нирок, серця, очей. При цьому клінічна картина захворювання залежить від характеру мутації, різні форми відрізняються між собою превалюючим ураженням будь-яких органів, вираженістю порушень та тривалістю перебігу. На сьогоднішній день виділяють 6 основних фенотипічних форм спадкового амілоїдозу.

Тип 1 (синдром Андраде) – є найбільш поширеним варіантом спадкового амілоїдозу, вперше був описаний у 1952 році. Найбільш поширений у Португалії, а також у колишніх португальських колоніях (Латинській Америці). Початок цієї форми спадкового амілоїдозу найчастіше реєструється у віці 30-40 років, першим симптомом є порушення чутливості (больової, температурної, тактильної) на шкірі нижніх кінцівок. Поліневропатія поступово стає все більш вираженою, окрім ураження чутливих нервів з часом приєднуються рухові розлади м’язів дистальних відділів ніг. Через порушення іннервації спадковий амілоїдоз часто призводить до трофічних виразок нижніх кінцівок. Патологія торкається і вегетативної нервової системи – у хворих спостерігаються порушення потенції та ортостатична гіпотонія. На кінцевих етапах розвитку спадкового амілоїдозу 1-го типу відкладення білка виникають у нирках, серці та рогівці, викликаючи порушення в цих органах і призводячи до летального результату – найчастіше, через 10-13 років після появи перших симптомів.

Тип 2 (синдром Рукавина) – дуже рідкісний тип спадкового амілоїдозу, який достовірно був описаний лише у представників двох сімей у США 1956 року. Він проявляється у 35-45 років і починається з вираженого тунельного синдрому зап’ясткового каналу, до якого через кілька років приєднуються ураження чутливих та вегетативних нервів. Цей тип спадкового амілоїдозу прогресує дуже повільно, через 15-20 років після початку захворювання можуть спостерігатися відкладення амілоїду в кишечнику, серці, нирках.

Тип 3 (синдром Ван Аллена) – Різновид спадкового амілоїдозу (спадкової амілоїдної невропатії), що характеризується превалюючим ураженням нервів і кишечника. Клінічні прояви цього захворювання дуже схожі з 1-м типом, основна відмінність полягає у відсутності значного ураження вегетативної нервової системи. Також у хворих на цю форму спадкового амілоїдозу часто відзначаються гастрити та виразки 12-палої кишки.

Тип 4 або спадковий амілоїдоз фінського типу був вперше описаний у 1971-му році, з приводу його генетичної природи, як уже було сказано вище, зараз триває активна дискусія. В основному при цій формі захворювання уражаються черепно-мозкові нерви, порушується чутливість верхніх кінцівок. Згодом виникає решітчаста атрофія рогівки та знижується тургор шкіри, на заключних етапах розвитку патології виникають виражена полінейропатія та відкладення амілоїду в серці. На відміну від інших форм спадкового амілоїдозу, цей тип може успадковуватись за аутосомно-рецесивним механізмом (у тому випадку, якщо захворювання обумовлено мутаціями гена GSN).

Спадковий кардіоміопатичний амілоїдоз або спадковий амілоїдоз датського типу проявляється слабо вираженими неврологічними порушеннями та значним ураженням міокарда (амілоїдоз серця). Відкладення амілоїду призводять до швидкого розвитку кардіоміопатії та серцевої недостатності, що стає причиною смерті.

Нефропатичний амілоїдоз з глухотою, кропив’янкою та лихоманкою – рідкісна, але досить важка форма спадкового амілоїдозу, при якому у хворих віком 20-30 років виникають лихоманка невстановленого генезу та часті напади кропив’янки. Потім до цих проявів приєднується нейросенсорна приглухуватість, яка у подальшому ускладнюється повною глухотою. Поразка нирок (амілоїдоз нирок) нерідко призводить до хронічної ниркової недостатності, що стає причиною смерті від уремії більшості хворих.

Діагностика спадкового амілоїдозу провадиться на підставі даних огляду пацієнта, загальноклінічних аналізів, оцінки стану ключових органів (нервової системи, серця, нирок), гістологічного вивчення тканин, молекулярно-генетичних досліджень. При огляді можуть виявлятися ознаки неврологічних уражень (порушення чутливості та рухових функцій, гіпо-або арефлексія), у запущених випадках відзначається атрофія м’язів, зумовлена ​​відсутністю іннервації. Офтальмологічне обстеження при спадковому амілоїдозі нерідко виявляє ознаки відкладення амілоїду в склоподібному тілі, можлива атрофія або виразка рогівки. У ряді випадків можуть спостерігатися порушення з боку шкірних покривів – зниження тургору, кропив’янка, трофічні виразки.

Ультразвукове дослідження серця та нирок при спадковому амілоїдозі також нерідко дає чимало інформації про це захворювання. У разі відкладення амілоїду в нирках спостерігається їх збільшення та ущільнення структури, що іноді визначається наявність кіст. На кінцевих етапах розвитку амілоїдозу може виникати зменшення нирок через їхню атрофію. На ЕКГ зменшується амплітуда та вольтаж усіх зубців, ЕхоКГ виявляє значне збільшення товщини міокарда та розмірів лівого шлуночка. У ряді випадків методом УЗД при спадковому амілоїдозі можна виявити відкладення амілоїду та в інших органах – печінці, селезінці, великих судинах. При біопсії уражених органів хворих, які страждають на спадковий амілоїдоз, відзначається типова для цього захворювання гістологічна картина – відкладення еозинофільних мас з концентрацією навколо кровоносних судин. Сучасна генетика здатна виявляти мутації у гені TTR методом прямого секвенування.

Специфічного лікування спадкового амілоїдозу не існує, в основному застосовується симптоматична та підтримуюча терапія. Для уповільнення перебігу захворювання використовують імуносупресивні засоби (зокрема кортикостероїди) зрідка призначають цитотоксичні препарати. У разі значного ураження нирок через спадковий амілоїдоз показаний гемодіаліз. Симптоматичне лікування також необхідне при кардіоміопатії та серцевій недостатності. Рекомендується приймати підвищені дози вітамінів групи В, оскільки вони уповільнюють розвиток нейропатії та сприяють поліпшенню загального стану хворого.

Прогноз спадкового амілоїдозу

Найчастіше прогноз спадкового амілоїдозу несприятливий, оскільки багато форм цього захворювання призводять до смерті через 10-25 років після початку. Симптоматична та підтримуюча терапія, гемодіаліз, застосування імуносупресорів здатні уповільнити розвиток цієї патології. З урахуванням того, що найчастіше симптоми спадкового амілоїдозу виявляються в 30-40 років, своєчасна діагностика захворювання та розумна підтримуюча терапія здатні забезпечити виживання хворих до старості без значного погіршення якості життя.