Спадковий мікросфероцитоз

Спадковий мікросфероцитоз – це гемолітична анемія, обумовлена ​​генетичним дефектом мембран еритроцитів і що характеризується постійним гемолізом. Клінічні ознаки включають блідість, жовтяничність шкіри, слизових оболонок, болі в лівій частині живота за рахунок збільшення селезінки, а також деформацію скелета. У ранньому віці розвивається жовчнокам’яна хвороба. Діагностика здійснюється за допомогою загального аналізу крові, визначення осмотичної резистентності до еритроцитів. Іноді потрібне проведення електрофорезу мембранних білків. Основним лікуванням є видалення селезінки (спленектомія).

Спадковий мікросфероцитоз (НМС, хвороба Мінковського-Шоффара) – вроджене гематологічне захворювання групи мембранопатій. Вперше хворобу докладно було описано німецьким терапевтом Оскаром Мінковським у 1900 р., через 7 років французький терапевт Анатолій Шоффар встановив зниження осмотичної резистентності червоних кров’яних тілець при НМС. Поширеність даної патології в середньому становить 1: 2500 чоловік, дещо частіше вона зустрічається у Японії, країнах Африки, Північної Європи. Клінічна маніфестація може статися у будь-якому віці, але частіше настає у юнацькому чи зрілому віці. Більше страждають особи чоловічої статі.

В основі спадкового мікросфероцитозу лежить мутація гена, що кодує синтез одного з білків цитоскелету мембрани еритроцитів. У різних сім’ях виявляються мутації генів. Ген альфа-ланцюга спектрину розташований на 1 хромосомі (локус Iq21), ген бета-ланцюга – на 14 хромосомі (локус q22-q23), а ген анкірину – на 8 хромосомі (локус 8p 11.2). Хвороба характеризується аутосомно-домінантним типом спадкування.

До сприятливих факторів можна віднести наявність серед близьких родичів хворого на спадковий мікросфероцитоз або безсимптомного носія мутантних генів. Спровокувати різке загострення (гемолітичний криз) чи перше прояв НМС в осіб із легкою формою можуть інфекційні патології, вакцинація, сильний стрес. У жінок загострення нерідко виникають при настанні вагітності.

В результаті придушення вироблення мембранного протеїну підвищується проникність клітинної стінки еритроцитів для іонів натрію, що призводить до набухання, накопичення в них води. Червоні кров’яні тільця змінюють свою форму з двояковогнутою на сферичну, зменшуються у розмірах. Тривалість їхнього життя скорочується до 8-10 днів (у нормі від 90 до 120). Через втрату еластичності та нездатності деформуватися мікросфероцити значно схильні до внутрішньоклітинного гемолізу. Вони не можуть пройти через звужені ділянки синусоїдів селезінки та зазнають руйнування макрофагами.

Внаслідок постійної деструкції червоних клітин компенсаторно посилюються процеси кістковомозкового кровотворення. Через хронічний гемоліз вивільняється велика кількість некон’югованого білірубіну, який прямує в печінку для секреції в жовч. Тому жовчний міхур починає заповнюватися пігментним камінням. При патологоанатомічному дослідженні виявляють гіперплазію еритроїдного паростка кісткового мозку трубчастих плоских кісток. Кровонаповнення пульпи різко виражене. Також часто відзначається гемосидероз внутрішніх органів.

Яскравість клінічної картини залежить від того, дефіцит якого білка спостерігається у пацієнта, і він є гетерозиготним або гомозиготним носієм мутантних генів. За цими критеріями розрізняють такі ступені тяжкості спадкового мікросфероцитозу:

• Легка. Невеликий гемоліз, що розвивається у дорослих людей під впливом факторів, що провокують. Селезінка збільшена незначно. Рівень гемоглобіну 100-120 г/л.
• Середня. Помірний гемоліз та спленомегалія. Шкіра жовтушного забарвлення. Рівень гемоглобіну 80-100 г/л.
• Важка. Рідкісна форма. Виражений гемоліз, великі розміри селезінки, деформований скелет. Характерно кризовий перебіг із великою кількістю ускладнень та ймовірністю летального результату. Рівень гемоглобіну 60-80 г/л. Є потреба у постійних гемотрансфузіях.
• Безсимптомна (латентна). При цьому різновиді людина навіть не підозрює, що хвора. Ця форма характерна для гетерозиготних осіб. Єдиною ознакою може бути невелика кількість мікросфероцитів, високий ретикулоцитоз. Справжня частота поширеності невідома.

Початок захворювання зазвичай поступовий. При латентній та легкій формі посилене кістковомозкове кровотворення компенсує постійне руйнування еритроцитів, що дозволяє підтримувати рівень гемоглобіну на належному рівні. Тяжкість клінічної картини визначається ступенем гемолізу. На перший план зазвичай виступає жовтяничність шкірних покривів, склер, слизової оболонки рота з лимонно-шафрановим відтінком. Довгий час жовтяниця може бути єдиною ознакою спадкового мікросфероцитозу.

Анемічний синдром проявляється блідістю шкіри, слизових, симптомами зниженого артеріального тиску (слабкістю, запамороченням, тахікардією). Практично завжди збільшена селезінка, через що хворий відчуває тягнучий або ниючий біль у лівому підребер’ї. Жовтяниця, спленомегалія, анемія складають гемолітичну тріаду. Нерідко збільшена печінка, але не так сильно, як селезінка, тому тяжкість та біль у правому підребер’ї незначні.

Якщо захворювання маніфестує з раннього дитячого віку, то розвивається деформація кісткового скелета (стигми дизембріогенезу) – баштовий череп, укорочення мізинців, широке перенісся і т. д. У дорослих хворих з тяжкою формою НМС, яким не була проведена спленектомія, іноді спостерігаються кінцівок (область гомілки, кісточок), що зумовлено погіршенням мікроциркуляції.

Особливо яскраву клініку має гемолітичний криз, що виникає під впливом різних факторів, що провокують. Внаслідок масивного гемолізу у хворого підвищується температура тіла, наростає інтенсивність жовтяниці. Приєднуються симптоми білірубінової інтоксикації (втрата апетиту, блювання, біль у м’язах, суглобах). Через різке збільшення селезінки болі посилюються, набувають розпираючого характеру. Рівень гемоглобіну падає до критичних значень, пацієнт може знепритомніти.

Найбільш частими ускладненнями (50%) вважаються жовчнокам’яна хвороба та калькульозний холецистит, що виникають через вивільнення з зруйнованих еритроцитів великої кількості білірубіну, що секретується в жовч. Тривалі переливання крові можуть призвести до перевантаження залізом, вторинного гемохроматозу (цироз печінки, кардіоміопатія, цукровий діабет 2 типу). Трофічні виразки ніг у поодиноких випадках сприяють розвитку бактеріальних запальних процесів у підшкірній, міжм’язовій клітковині (флегмона, некротизуючий фасціїт).

Найнебезпечніший стан, що виникає при спадковому мікросфероцитозі, – апластичний криз, спричинений інфікуванням парвовірусом В19. У кістковому мозку припиняються процеси кровотворення, різко знижується вміст у крові всіх формених елементів (еритроцитів, лейкоцитів, тромбоцитів). З’являються кровотечі, глибока анемія, висока чутливість до інфекційних агентів.

Пацієнти із хворобою Мінковського-Шоффара підлягають обстеженню у лікаря-гематолога. При огляді пацієнта враховується ступінь виразності гемолітичної тріади, деформація лицьового скелета. Уточнюється, чи є це захворювання у когось із близьких родичів. З метою підтвердження діагнозу призначається додаткове обстеження, яке включає:

• Аналізи крові. У загальному аналізі крові виявляється зниження рівня еритроцитів, гемоглобіну, збільшення ретикулоцитів (до 20%). Розмір еритроцитів зменшено (менше 7 мкм). При морфологічній оцінці мазка крові виявляються мікросфероцити. Біохімічний аналіз крові показує ознаки гемолізу – високу концентрацію непрямого білірубіну, лактатдегідрогенази.
• Верифікуючі тести. Виявляється зменшення осмотичної стійкості еритроцитів як підвищеної чутливості до лізису в гіпотонічних розчинах NaCl (0,4-0,6%). Також характерна слабка здатність червоних клітин крові до фіксації флуоресцентного барвника еозин-5-малеіміду при ЕМА-тесті. Електрофорез мембранних білків еритроцитів дозволяє точно визначити дефіцит конкретного протеїну (спектрин, анкірін).
• Інструментальні дослідження. При УЗД органів черевної порожнини у пацієнта з будь-якою формою спадкового мікросфероцитозу виявляється збільшення селезінки, а іноді печінки. Часто знаходять каміння у жовчному міхурі. На рентгенографії кісток черепа, трубчастих кісток видно ознаки розростання кісткового мозку – розширення кістковомозкового каналу, ділянки остеопорозу, стоншення кортикального шару.

Спектр патологій, що виключаються, при хворобі Мінковського-Шоффара досить широкий. Найчастіше доводиться диференціювати НМС від аутоімунних гемолітичних анемій. Для цього для виключення імунної природи гемолізу проводять антиглобуліновий тест (реакцію Кумбса). При НМС результат є негативним. Легкі форми, що супроводжуються лише жовтяницею та невеликою спленомегалією, потрібно відрізняти від доброякісних гіпербілірубінемій (синдрому Жильбера). Перевантаження залізом диференціюють з первинним (спадковим) гемохроматозом.

Пацієнти з легкою та безсимптомною формою не потребують лікування. Їм необхідно лише регулярно відвідувати лікаря, складати клінічний аналіз крові. Хворі на середньо-тяжкий і тяжкий НМС повинні проходити лікування у відділенні гематології. Розвиток гемолітичного, апластичного кризів через великий ризик смерті є показанням для переведення у відділення реанімації та інтенсивної терапії.

Консервативна терапія

При рівні гемоглобіну нижче 70 г/л проводиться переливання еритроцитарної маси, суспензії або відмитих еритроцитів. При гемоглобіні менше 50 г/л вдаються до переливання цільної крові. Гемотрансфузію слід виконувати повільно, щоб уникнути гемолітичних реакцій. При тривалих гемотрансфузіях з метою виведення надлишку заліза обов’язково використовується хелатуюча терапія – дефероксамін, аскорбінова кислота.

Для підтримки ремісії (запобігання кризам) хворим на важкий і середньо-тяжкий НМС призначається постійний прийом профілактичної дози фолієвої кислоти. При апластичному кризі потрібне додаткове введення тромботичного концентрату, стимуляторів лейкопоезу (філграстим), антибіотиків широкого спектра дії (цефтріаксон). Трофічні виразки обробляються антисептичними розчинами (фурацилін), мазями, що містять антибіотики.

Хірургічне лікування

Основний радикальний вид лікування, що забезпечує одужання хворого, – тотальна спленектомія (повне видалення селезінки). Вона показана пацієнтам з частими гемолітичними кризами, глибокою анемією, вираженою гіпербілірубінемією та спленомегалією. Оптимальний вік для операції – 6 років. Перевага надається лапароскопічному втручанню як менш травматичному. Субтотальна резекція та емболізація селезінкової артерії не рекомендуються, оскільки асоційовані з високою частотою рецидивів. При жовчнокам’яній хворобі показана холецистектомія.

Загалом спадковий мікросфероцитоз є доброякісним захворюванням. Переважна кількість пацієнтів має легку або безсимптомну форму з незначною спленомегалією та компенсованим гемолізом. Летальні результати вкрай рідкісні (1-2%) і пов’язані з кризами (гемолітичні та апластичні). Після спленектомії тривалість життя не відрізняється від такої у загальної популяції. Первинна профілактика не розроблена.

Відсутність селезінки підвищує ризик інфікування інкапсульованими мікроорганізмами. Тому перед операцією (за 2-3 тижні) обов’язкове проведення вакцинації проти пневмокока, менінгокока та гемофільної палички. Діти віком до 6 років повинні отримувати профілактичні дози пеніцилінових антибіотиків (амоксицилін). Також з метою запобігання постспленектомічному тромбозу призначаються антикоагулянти (низькомолекулярні гепарини).