Спадковий нефрит

Спадковий нефрит – це генетично обумовлена ​​неімунна гломерулопатія, що часто призводить до виникнення ниркової недостатності. Виявляється астенічним, інтоксикаційним синдромами, затримкою фізичного розвитку у дітей, макрогематурією, поліурією, ніктурією, набряками, гіпертензією. Діагностується за допомогою загального аналізу сечі, біопсії пункції, електронної мікроскопії. Рекомендована симптоматична терапія інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину, імуномодуляторами, анаболіками, інгібіторами кальциневрину. При термінальній хронічній нирковій недостатності показані замісна терапія, трансплантація нирки.

Поширеність спадкового нефриту, за даними зарубіжних фахівців у сфері нефрології, становить 0,01-0,02%. У Росії її захворювання виявляється у 0,017% дітей. Перші спостереження за пацієнтами із сімейними формами гломерулопатій, що призводять до уремії, проводились у 1902-1923 роках.

У 1927 році британський вчений Артур Альпорт виявив варіант спадкового поєднання уремії та приглухуватості, який згодом був названий його ім’ям – синдром Альпорта. Генетична основа успадкованих варіантів нефриту було встановлено 1985 року. Більш ніж у 80% випадків захворювання дебютує у віці 3-10 років і протікає важче у пацієнтів чоловічої статі, що пов’язано з величезним переважанням Х-зчепленого типу успадкування.

Захворювання передається у спадок і пов’язане з генетичним дефектом, при якому порушується біосинтез колагенових волокон IV типу, що входять до складу базальних мембран нефронів та інших органів. За кодування ланцюгів колагену, які формують гломерулярні мембрани, відповідає кілька генів (C0L4A5, C0L4A3, C0L4A4), розташованих у різних хромосомах.

Спадкові форми нефриту генетично гетерогенні, що позначається на вираженості клінічної симптоматики, темпах розвитку хвороби, часу настання декомпенсації. Найчастіше делеціям, точковим мутаціям, порушенням сплайсингу піддається ген COL4A5, що кодує α-5 ланцюг колагенових волокон. У 80% пацієнтів захворювання успадковується за Х-зчепленим типом, у 15% – за аутосомно-рецесивним, у 5% – за аутосомно-домінантним.

Механізм розвитку патологічних змін при спадковому нефриті ґрунтується на порушенні нормальної структури базальних мембран у тканинах нирок та деяких інших органів. При мутації гена C0L4A5, розташованого в локусі Xq21.3 на довгому плечі Х-хромосоми, змінюється будова α-5 ланцюга колагену 4 типу. Пошкодження генів C0L4A3, C0L4A4, локалізованих у 2-й хромосомі, супроводжується порушенням синтезу α-3 та α-4 ланцюгів колагенових волокон.

Аномалії будь-якого з цих ланцюгів впливають на формуванні базальних мембран гломерул, дистальних канальців, збиральних трубочок. Через щільнішого багатошарового переплетення або неправильного просторового розподілу волокон базальні мембрани потовщуються, розшаровуються, стоншуються. У ниркових бичках відбувається проліферація мезангіоцитів, накопичується мезангіальний матрикс, клубочки склерозуються, при цьому локальний гломерулосклероз змінюється сегментарним, глобальним і посилюється гіалінозом.

Одночасно атрофуються канальці, розвивається інтерстиціальний фіброз, крім нормальних клітин, інтерстиція з’являються пінисті клітинні елементи. Патоморфологічні зміни клінічно проявляються порушенням функцій фільтрації та реабсорбції. Оскільки аналогічні волокна колагену входять до складу специфічних мембран кришталика та кортієвого органу, у пацієнтів, крім урологічної патології, відзначаються спадкові форми порушення зору, слуху.

При систематизації форм спадкового нефриту враховують характер та вираженість клінічних проявів нефрологічної патології, динаміку розвитку захворювання, час появи ниркової недостатності, наявність ознак ураження інших органів. Існування різних варіантів патології обумовлено типом і ступенем експресії генів, що мутували. Фахівці у сфері клінічної урології та медичної генетики виділяють такі форми спадкової нефропатії:

• Тип I: ювенільний нефрит з ураженням нирок, приглухуватістю та порушеннями зору (синдром Альпорта). Виявляється при пошкодженні гена C0L4A5 (зчеплене з Х-хромосомою домінантне успадкування). Маніфестує рано, відрізняється прогредієнтною течією з розвитком хронічної ниркової недостатності. У 50% пацієнтів термінальні стадії ниркової недостатності виникають до 25 років, у 90% – до 40 років.
• Тип II: Спадкова форма нефриту без приглухуватості. Передається за аутосомно-рецесивним механізмом. Мутації виявляються в обох алелях генів COL4A3 чи COL4A4. У клінічній картині проявляється ниркова симптоматика. Захворювання має прогресуючу течію, термінальна ниркова недостатність формується до 30 років.
• Тип III: доброякісна сімейна гематурія Спадковується за аутосомно-домінантним типом і пов’язана з мутацією одного з генів 2-ї хромосоми (COL4A3 або COL4A4). Виявляється пізніше, іноді у дорослому віці. Відрізняється малопрогредієнтним перебігом з помірно вираженою нефрологічною симптоматикою та низькою ймовірністю розвитку хронічної ниркової недостатності.

На ранньому етапі захворювання клінічна картина характеризується загальними порушеннями: уповільненням темпів росту та фізичного розвитку, інтоксикаційним синдромом, що виявляється слабкістю, швидкою стомлюваністю, запамороченнями, блідістю та сухістю шкірних покривів, погіршенням апетиту, зниженням м’язового тонусу, частими головними .

При прогресуванні нефриту виникають такі симптоми, як часте сечовипускання, збільшення об’єму сечі, що виділяється вночі, біль у ділянці живота або тазу, поява ранкових набряків, видимої крові в сечі (макрогематурія), стійке підвищення артеріального тиску. Крім того, у пацієнта зі спадковими гломерулопатією можуть виявлятися стигми (малі аномалії ембріогенезу) – деформація вушних раковин, епікант, високе небо, асиметрія грудної клітки, синдактилія (зрощування двох і більше пальців).

У 30-50% хворих визначаються ознаки порушення слуху – від незначних змін, що виявляються на аудіограмі, до повної нейросенсорної глухоти. У 15-30% випадків діагностуються аномалії будови кришталика та порушення зору у вигляді переднього лентиконусу, міопії, гіперметропії, астигматизму, катаракти, кератоконуса, сферофакії, пігментного ретиніту, амаврозу, ністагму та ін.

При тривалому перебігу спадкового нефриту відбувається поступова загибель нефронів, внаслідок чого захворювання зазвичай ускладнюється нирковою недостатністю, що наростає. При ювенільних формах нефропатії хронічна ниркова недостатність виникає до 16-20 років і за відсутності адекватного лікування призводить до смерті пацієнта до 30-річного віку. Генетично детермінований нефрит, що супроводжується порушенням метаболічних процесів, може призводити до надмірної освіти та відкладення солей, внаслідок чого розвивається сечокам’яна хвороба. При підвищенні функціонального навантаження на нирки можливий розвиток ГНН із необхідністю проведення екстреної терапії.

Важливу роль постановці діагнозу спадкового нефриту грає ретельне генеалогічне дослідження. У 80% хворих вдається виявити в роді сімейні форми урологічної патології, зниження спаду слуху, зору з більш вираженою симптоматикою у чоловіків. При передбачуваному зв’язку захворювання з генетичними аномаліями рекомендовано методи досліджень, які виявляють ознаки пошкодження базальних мембран, функціональної недостатності нирок, морфологічні зміни паренхіми, характерні для спадкових форм нефриту:

• Загальний аналіз сечі. Не менш ніж у двох пробах сечі, зібраних у різний час, визначаються змінені еритроцити у кількості від 3 одиниць у поле зору та більше. Характерні протеїнурія (понад 0,35 г/л), лейкоцитурія, циліндрурія, що наростають у міру розвитку захворювання.
• Пункційна біопсія нирок. При гістологічному вивченні біоптату нирок у канальцях виявляються скупчення еритроцитів, інтерстиціальна тканина інфільтрована, клубочки ущільнені. При імунофлюоресцентному аналізі виявляється атиповий колаген 4 типу.
• Електронна мікроскопія. На початкових етапах нефриту гломерулярні базальні мембрани витончені, на пізніших стадіях вони стоншуються або товщають, стають шаруватими, розщепленими. Характерна проліферація мезангіоцитів, розширення мезангії.

Методи, спрямовані на виявлення гена, що мутував, в даний час застосовуються рідко у зв’язку з технічною складністю і високою вартістю дослідження. Про розвиток ниркової недостатності, що ускладнює перебіг нефриту спадкового типу, свідчать зміни біохімії крові (наростання рівнів креатиніну, сечової кислоти, азоту сечовини, зниження рівня загального білка) та відповідні зміни в аналізі сечі (позитивні ниркові проби).

Захворювання диференціюють з паранеопластичною нефропатією, туберкульозом нирок, гострим та хронічним гломерулонефритом, пієлонефритом, сечокам’яною хворобою, подагричним інтерстиціальним нефритом, ураженнями гломерул при системних захворюваннях сполучної тканини. Окрім огляду нефролога чи уролога пацієнту рекомендовано консультації медичного генетика, за показаннями – оториноларинголога, офтальмолога, терапевта, ендокринолога, ревматолога, імунолога, онколога, онкогематолога.

Ефективної етіопатогенетичної терапії захворювання не запропоновано. Призначення гормонів та імуносупресорів зазвичай виявляється неефективним. Пацієнтам зі спадковою формою нефриту рекомендовано ренопротекцію: низькобілкову дієту, обмеження фізичних навантажень, санацію вогнищ хронічної інфекції, обережність при проведенні планової вакцинації та призначення препаратів з нефротоксичною дією. Для запобігання ранньому розвитку інтерстиціального фіброзу призначається активна антипротеїнурична терапія, що запобігає пошкодженню та атрофії епітеліоцитів ниркових канальців:

• Інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (іАПФ). Є препаратами першої лінії; викликають дилатацію судин, покращують нирковий кровотік, знижують підвищений внутрішньоклубочковий тиск, зменшують реабсорбцію натрію та води. За рахунок інгібіції ангіотензину II мають антифіброгенний ефект і гальмують розвиток тубулоінтерстиціального фіброзу.
• Блокатори рецепторів ангіотензину (БРА). Застосовуються як засоби другої лінії. Зв’язують АТ-1-рецептори ангіотензину ІІ, блокуючи його дію. Хоча ниркові ефекти БРА в цілому подібні до іАПФ, лікарські засоби цієї групи впливають більш м’яко і точково, не впливають на ангіотензин-перетворюючу ферментну систему, іонні канали, інші рецептори.

Протипротеїнуричне лікування доповнюють вітамінними комплексами, вітаміноподібними препаратами, лікарськими засобами з імуномодулюючим та анаболічним ефектом, інгібіторами кальциневрину, гіпербаричною оксигенацією. Поява ознак термінальної ниркової недостатності є показанням щодо замісної ниркової терапії — гемодіалізу, перитонеального діалізу, гемофільтрації.

Єдиним способом радикального покращення стану хворого є трансплантація нирок, хоча проведення такої операції має специфічні показання та протипоказання порівняно з іншими видами нефрологічної патології. При виборі донора-родича необхідно враховувати, що він також може мати безсимптомну спадкову схильність до нефриту, яка декомпресується після видалення однієї з нирок. Крім того, наявність нормального альфа-ланцюга колагену, що присутня в базальних мембранах трансплантованого органу, може спровокувати імунну відповідь та відторгнення нирки.

Хвороба характеризується прогредієнтним перебігом, раннім порушенням роботи нирок. Прогноз спадкового нефриту несприятливий: хронічна ниркова недостатність може формуватися навіть у дітей, викликаючи ранню інвалідизацію пацієнта. Проте проведення адекватної симптоматичної чи замісної терапії дозволяє уповільнити прогрес патологічного процесу. Важлива ланка профілактики – рання діагностика захворювання у медико-генетичних лабораторіях. При підозрі на спадковий характер гломерулопатії проводять скринінг усіх членів сім’ї, особливо тих, хто має в анамнезі артеріальну гіпертензію, захворювання органів зору та слуху, численні малі аномалії розвитку.