Спадковий панкреатит

Спадковий панкреатит – це хронічне запальне захворювання підшлункової залози, яке зумовлене мутаціями гена PRSS1. Генетичні відхилення успадковуються за аутосомно-домінантним механізмом, тому у пацієнтів обов’язково є сімейна історія хвороби. Хвороба протікає з класичними симптомами хронічного панкреатиту, через багато років призводить до цукрового діабету, панкреатичного раку. Діагностика включає візуалізацію підшлункової залози (УЗД, МРТ та КТ), ЕРХПГ, генетичне тестування. Лікування спрямоване на корекцію порушених функцій органу: замісна ферментотерапія, інсулінотерапія, дієтотерапія.

Вперше спадковий панкреатит описаний в 1952 році американськими лікарями M. Комфортом і A. Стейнбергом, які спостерігали за сім’єю з 4 підтвердженими і 2 передбачуваними випадками ураження підшлункової залози. На сьогодні відомо кілька сотень сімей та кілька тисяч пацієнтів із таким діагнозом. Спадковий панкреатит переважно зустрічається у США та європейських країнах, що пояснюють не лише расовими особливостями поширення патології, а й вищою якістю діагностики у цих регіонах.

Спадковий панкреатит у 90% випадків виникає при мутаціях R122H та N29I у гені катіонічного трипсиногену (PRSS1-ген). Пізніше було встановлено понад 30 інших типів поразки гена PRSS1. Всі вони мають аутосомно-домінантний тип успадкування та пенетрантність 40-80%, тому проблеми з підшлунковою залозою виявляються у багатьох членів сім’ї, в якій є генетична аномалія. Найбільш важливі у клінічній практиці види мутацій:

• R122H. Підвищує стійкість активного трипсину до гідролізу, запускає процеси неконтрольованої активації ферментів та аутодеструкції панкреатичної паренхіми.
• N29I. Порушує взаємодію ферменту з основним захисним фактором – панкреатичним інгібітором трипсину, внаслідок чого каскад ферментної активації розвивається у прискореному темпі.
• R122C. Як і варіант R122H, ця мутація викликає надмірну активацію трипсиногену, але має більш м’який вплив на обмін ензимів, викликає помірні структурні зміни паренхіми.
• E79K. Особливий вид мутації, при якому рівень та властивості катіонічного трипсиногену залишаються в межах норми, але спостерігається швидка активація інших хімічних форм ферменту.
• A16V. Не впливає на активацію трипсиногену, однак у 4 рази підвищує агресивність кінцевого метаболіту – трипсину, що сприяє пошкодженню паренхіми при спадковому панкреатиті.

У панкреатичному соку є три види трипсиногену: катіонний, аніонний, мезотрипсиноген. У здорових людей співвідношення катіонної та аніонної форм проферменту становить 1:1,5, що забезпечує достатню активність ензимів та повноцінне перетравлення білкової їжі. При цьому катіонний трипсиноген має підвищену схильність до мимовільної активації та стійкість до аутолізу, тому він визнаний більш агресивним.

При спадковому панкреатиті та мутаціях PRSS1 у підшлунковій залозі зростає питома вага катіонного трипсиногену. Він накопичується всередині органу, де може спонтанно перетворюватися на зрілу форму та запускати каскад активації інших панкреатичних ензимів (еластази, карбоксипептидази, хімотрипсину, фосфоліпази). Вони провокують запалення та починають руйнувати власні тканини залози, викликаючи типову картину панкреатиту.

Перший пік маніфестації захворювання посідає вік 3-5 років. Другий пік виявлення 18-25 років нерідко збігається з початком вживання алкоголю. Перші ознаки спадкового панкреатиту подібні до клініки гострого нападу запалення підшлункової залози. Виникають сильні оперізуючі болі у верхніх відділах живота, багаторазове блювання, метеоризм. Також підвищується температура тіла, спостерігається тахікардія, пітливість, сильна слабкість.

У підлітків та дорослих спадковий панкреатит протікає на кшталт хронічного запалення. Він має тривалі періоди ремісії, що змінюються загостреннями, зумовленими впливом факторів ризику. Болі в животі, розлад стільця та інші класичні симптоми виникають при зловживанні жирною їжею, алкоголем, здобною випічкою та солодощами. Пусковим фактором також є сильний стрес, інтоксикація, патологія гепатобіліарної системи.

Близько 80% пацієнтів із спадковим панкреатитом переживають два загострення на рік тривалістю понад 48 годин. Коли ураження тканин залози прогресує, розвиваються ознаки панкреатичної недостатності. У хворих спостерігається виражена стеаторея – неоформлений жирний кал з неприємним запахом, який погано змивається зі стінок унітазу. Також у випорожненнях з’являються домішки неперетравленої їжі.

Спадковий панкреатит – серйозна проблема у клінічній гастроентерології та онкології, оскільки він у 50-70 разів підвищує ризик розвитку раку підшлункової залози. Онкопатологія діагностується у 5% хворих, причому кумулятивний ризик розвитку пухлини досягає максимуму після 60-65 років. Субклінічний перебіг захворювання – додатковий фактор ризику, оскільки хворі не звертаються до лікаря вчасно, і вони встигають реалізуватися накопичений онкогенний потенціал.

При панкреатиті патологія торкається всіх відділів залози, тому через 8-10 років у 20% пацієнтів розвивається цукровий діабет. Він обумовлений порушенням структури острівців Лангерганса, що виділяють інсулін. У 60-80% випадків діагностують кальцифікацію підшлункової залози, у 5-10% людей визначають псевдокісти. До менш поширених ускладнень спадкової форми панкреатиту відносять тромбози комірної, селезінкової та нижньої порожнистої вени.

Клінічні прояви панкреатиту вимагають консультації дитячого чи дорослого гастроентеролога. Запідозрити спадкову форму захворювання вдається при детальному зборі анамнезу та виявленні близьких родичів із подібними симптомами. За клінічними та анамнестичними даними неможливо поставити остаточний діагноз, тому пацієнти проходять розширене обстеження:

• УЗД підшлункової залози. При ультразвуковій діагностиці визначають гіперехогенність паренхіми, зменшення органу в розмірах, множинні кальцифікати та розширення панкреатичних проток. Для спадкового панкреатиту характерні виражені структурні зміни у юних пацієнтів. Для уточнення даних УЗД призначають КТ чи МРТ підшлункової залози.
• ЕРХПГ. Ендоскопічне інвазивне дослідження використовують для детальної візуалізації системи панкреатичних проток, виявлення їх розширення та ознак гіпертензії. Також, за даними ендоскопії, виявляють кальцифікацію в органі. Ще одне завдання ЕРХПГ – діагностувати стан біліарної системи, щоб унеможливити інші причини панкреатиту.
• Генетична діагностика. Молекулярно-генетична діагностика виявлення аномалій у структурі гена PRSS1 – «золотий стандарт» на підтвердження спадкового панкреатиту. При виявленні мутації рекомендують провести дослідження найближчим кровним родичам, у яких з великою ймовірністю присутня така сама патологія.
• Лабораторні аналізи. Для оцінки функцій підшлункової залози призначають копрологічне дослідження з кількісним визначенням жиру в калі, аналіз на фекальну еластазу-1, дихальний тест для вимірювання активності панкреатичної ліпази. Діагностика ендокринної недостатності проводиться за рівнем глюкози натще, глікованого гемоглобіну, інсуліну та глюкагону.

Диференційна діагностика

Для встановлення діагнозу спадкового панкреатиту необхідно виключити інші більш поширені причини патології підшлункової залози. Диференціальну діагностику проводять з алкогольним панкреатитом, жовчнокам’яною хворобою, гіперліпідемією, гіперпаратиреоїдизмом. Стан диференціюють з іншими спадковими захворюваннями: дефіцитом альфа1-антитрипсину, муковісцидозом, синдромами Швахмана-Даймонда та Йохансона-Бліззарда.

Консервативна терапія

Етіотропне лікування поки що не розроблено. При загостренні спадкового панкреатиту використовують стандартну терапевтичну програму, яка ідентична за інших видів хронічного панкреатиту. Пацієнтам призначають препарати для усунення больового синдрому та розчини для детоксикації, за показаннями проводять антибіотикотерапію. Для нормалізації роботи травної системи вводять жорсткі обмеження в харчуванні з подальшим розширенням дієти.

Як базове лікування призначають замісну терапію панкреатичними ферментами. Вони показують високу ефективність: покращують травлення, пригнічують панкреатичну секрецію і цим знижують кількість катіонічного трипсиногену. Найкращий ефект демонструють ліки нового покоління у вигляді мінімікросфер, які містять високу концентрацію ферментів та діють цілеспрямовано у 12-палій кишці.

При порушеннях ендокринної функції та розвитку панкреатогенного цукрового діабету необхідний добір режиму інсулінотерапії. Регулярні ін’єкції гормонів підтримують стабільний рівень глюкози, знижують ризик діабетичних ускладнень. Для підвищення комфорту пацієнтів розглядають питання встановлення інсулінової помпи. Одночасно з інсулінотерапією призначають раціональну дієту з урахуванням глікемічного та інсулінового індексу продуктів.

Хірургічне лікування

Оперативне втручання використовують за наявності великих псевдокистів, кальцифікатів, аденокарциноми підшлункової залози. Хірургічне лікування передбачає резекцію органу або його повне видалення (радикальну панкреатектомію) з висіченням навколишніх лімфатичних вузлів та клітковини. У поодиноких випадках призначають профілактичну панкреатектомію для пацієнтів старше 30 років з передраковими змінами та високим ризиком розвитку онкопатології.

Віддалений результат залежить від своєчасності діагностики спадкового панкреатиту, вираженості клінічних проявів та структурних змін. Збільшення стажу захворювання та прогресування панкреатичної недостатності – несприятливі ознаки, пов’язані з високим ризиком діабету, аденокарциноми. Профілактика полягає в обстеженні всіх членів сім’ї, генетичному консультуванні пар при плануванні вагітності.