Спиноцеребеллярні атаксії

Спиноцеребеллярні атаксії – Група генетично різнорідних спадкових захворювань неврологічного характеру, які проявляються різними розладами роботи мозочка і іноді базальних ядер головного мозку. Симптомами цього стану є: розвиток атаксії та нестійкої ходи, порушення координації рухів та інші неврологічні прояви. Діагностика спиноцеребеллярних атаксій проводиться на підставі даних неврологічного огляду, вивчення спадкового анамнезу хворого, магнітно-резонансної томографії та молекулярно-генетичних досліджень. Специфічного лікування цієї патології на сьогоднішній момент не існує, для збереження оптимальної якості життя хворого використовують методи підтримуючої та симптоматичної терапії.

Спіноцеребеллярні атаксії – група спадкових неврологічних станів, що характеризуються розвитком прогресуючої дегенерації клітин мозочка і іноді базальних ядер аж до їх повної атрофії. Вперше одне із захворювань цієї групи було описане ще 1891 року німецьким невропатологом П. Менцелем, який виявив розвиток атаксії, офтальмоплегії та інших неврологічних порушень у межах однієї сім’ї. Подальші дослідження показали, що цей стан (відомий зараз як спиноцеребеллярна атаксія 1-го типу) успадковується за аутосомно-домінантним механізмом.

На даний момент методами сучасної генетики вдалося виявити більше 20 різних генетичних варіантів цього захворювання, при цьому більше 90% всіх випадків зумовлює лише 6 з них (1, 2, 3, 6, 7 та 8 типи). Всі форми спиноцеребеллярних атаксій характеризуються аутосомно-домінантним успадкуванням з явищами антиципації (посилення виразності патології від покоління до покоління) та «батьківської передачі» – яскравішій клінічній картині захворювання при його успадкування від батька. Тому у низці регіонів у загальній структурі патології спостерігається незначне превалювання хворих чоловічої статі. Загальна зустрічальність спиноцеребеллярної атаксії коливається в широких межах (1-24:100 000), при цьому 1-й тип поширений у Росії та більшій частині Європи, 2-й – в Індії, 3-й – у Німеччині та Японії.

Незважаючи на значну генетичну та частково клінічну різноманітність спиноцеребеллярних атаксій, молекулярні механізми генетичних порушень при цих захворюваннях дуже подібні. Основна причина патології полягає у зміні кількості тринуклеотидних послідовностей (CAG) у кодуючій частині асоційованих із захворюванням генів. Це призводить до збільшення кількості амінокислоти глутаміну в отриманому білку, що змінює фізико-хімічні властивості протеїну та порушує його функції. У ряді випадків вищезгадані білки прямо або опосередковано беруть участь у метаболізмі нервової тканини, тому зміна їх структури призводить до спиноцеребеллярної атаксії. В даний час найкраще вивчені молекулярні механізми 6 основних різновидів цього захворювання – дані форми патології зустрічаються найчастіше і в сукупності складають більше 90% випадків спиноцеребеллярної атаксії.

Спиноцеребеллярна атаксія 1-го типу вважається найпоширенішим і вивченим варіантом даної патології. Її причиною виступають мутації в гені ATXN1, який розташовується на 6 хромосомі. У нормі цей ген має не більше 36 CAG-повторів, збільшення їх кількості призводить до розвитку захворювання. Продуктом експресії гена ATXN1 є особливий ДНК-зв’язуючий білок, що бере активну участь у метаболізмі клітин Пуркіньє мозочка – за наявності мутантного різновиду гена це призводить до появи агрегантів і поступової дегенерації, що і стає причиною спиноцеребеллярної атаксії.

Спиноцеребеллярна атаксія 2-го типу – менш поширений варіант захворювання, етіологія негаразд ретельно вивчена. Причиною патології є збільшення кількості CAG-повторів у гені ATXN2, локалізованому на 12 хромосомі. У здоровому варіанті гена кількість вищезгаданих послідовностей становить від 15 до 36, тоді як при спиноцеребеллярной атаксії їх може бути понад 100. Функції білка, який кодується геном ATXN2, на сьогоднішній момент невідомі.

Спиноцеребеллярна атаксія тип 3 (інша назва – хвороба Мачадо-Джозефа на честь двох хворих, у яких вперше було описано цей стан) – причиною цього варіанта патології є порушення в гені ATXN3, розташованому на 14-й хромосомі. У нормі кількість CAG-повторів у цьому гені не перевищує 47, при розвитку захворювання виявляється від 53 до 68 повторів. Цей ген кодує білок, який імовірно бере участь у енергетичному обміні нейронів мозочка та базальних ядер.

Спиноцеребеллярна атаксія тип 6 – порівняно рідкісний вид захворювання, зумовлений дефектами в гені CACNA1A, локалізованому на 19 хромосомі. Для розвитку патології досить незначного збільшення кількості CAG-повторів – якщо у нормальному варіанті гена їх виявляють 5-20, то за наявності атаксії – 21-26. Ген CACNA1A кодує білок-субодиницю кальцієвих каналів, розташованих на нейронах мозочка. Крім спиноцеребеллярної атаксії, порушення в гені CACNA1A зумовлюють розвиток епізодичної атаксії та деякі спадкові форми мігрені.

Спиноцеребеллярна атаксія тип 7 – Цей різновид патології викликається порушеннями структури гена ATXN7, який розташовується на 3-й хромосомі. У здорової людини кількість CAG-повторів становить не більше 35, тоді як при захворюванні їх кількість може досягати кількох сотень. Функції білка, який кодує ген ATXN7, сьогодні вивчаються.

Спиноцеребеллярна атаксія тип 8 обумовлена ​​генетичним дефектом гена ATXN8, розташованого на 13 хромосомі. Як і в інших випадках, суть генетичного дефекту при цьому стані полягає у зміні кількості тринуклеотидних послідовностей CAG – зазвичай їх близько 15-50, тоді як за патології кількість повторів може становити понад 1200.

Практично за будь-якого типу спиноцеребеллярной атаксії патологічна форма білка, надмірно багата глутаміном, формує відкладення в ядрах або цитоплазмі нейронів мозочка і базальних ядер у вигляді щільних агрегатів. Цей процес йде тим швидше, чим сильніша кількість CAG-повторів у ключовому гені відрізняється від норми. Цим же пояснюється механізм антиципації симптомів спиноцеребеллярної атаксії – у процесі мейозу при утворенні статевих клітин кількість вищезгаданих тринуклеотидних послідовностей може збільшуватися, що призводить до посилення симптомів.

Так як подібне явище частіше має місце при формуванні чоловічих статевих клітин, це стає причиною так званої батьківської передачі, коли антиципація реєструється тільки при передачі захворювання від батька потомству. Багато лікарів-генетиків вважають, що основна причина спиноцеребеллярних атаксій лежить не у збільшенні «гістидинових» тринуклеотидів, а в делеції так званих регулюючих триплетів, що розділяють ділянки CAG-повторів. Наприклад, при першому типі захворювання це CAT, при другому CAA – вони регулюють кількість CAG-повторів та зберігають стабільність їхньої кількості під час мейозу.

Незважаючи на значну генетичну різноманітність спиноцеребеллярних атаксій, прояви різних типів цього захворювання в цілому подібні і відрізняються лише другорядними деталями – віком маніфестації, особливостями деяких симптомів. Майже всі форми патології не реєструються у дитячому віці – лише окремі випадки 1 і 2-го типів були помічені в дітей віком до 7 років, середній вік їх маніфестації – 18-30 років. Спиноцеребеллярні атаксії 3, 6 і 7-го типів характеризуються ще пізнішим розвитком – їх маніфестація майже завжди відбувається в осіб старше 30 років. Нерідко подібні порушення виявляються і у людей похилого віку, що ускладнює диференціальну діагностику цього стану з хворобою Паркінсона та іншими нейродегенеративними захворюваннями старшого віку.

Найчастіше розвиток спиноцеребеллярної атаксії починається з появи простої незграбності в рухах, особливо при ходьбі, бігу. Надалі виникає тремор рук, порушення ходи, параліч окорухових м’язів (офтальмоплегія), змінюється почерк хворого (стає більшим, рядки нерівні). Зрештою захворювання призводить до вираженої мозочкової атаксії, розладів пірамідальних та екстрапірамідальних шляхів, паркінсонізму. Деякі форми патології характеризуються вираженими порушеннями зору – розвитком атрофії зорового нерва, пігментної дегенерації сітківки та інших процесів.

Спиноцеребеллярна атаксія 6, 7 і 8-го типів також проявляється розладами мови (дизартрія) та ковтання, що є причиною утрудненого харчування та виснаження хворих. Саме ця обставина та пов’язані з ними порушення (наприклад, атрофія мозочка, серцева недостатність) часто стають причиною смерті пацієнтів. Залежно від форми захворювання, обсягу підтримуючого лікування та якості догляду за хворими тривалість життя при спиноцеребеллярній атаксії може становити від 10 до 25 років з моменту виникнення перших симптомів патології.

Виявлення спиноцеребеллярної атаксії проводиться на підставі даних неврологічного огляду, вивчення спадкового анамнезу, магнітно-резонансної томографії головного мозку та молекулярно-генетичних досліджень. Під час огляду хворих різних стадіях розвитку патології визначаються різні за вираженістю неврологічні порушення – тремор кінцівок, атаксія, зміни мови і голосу, на кінцевих етапах – дисфагія. Деякі форми спиноцеребеллярної атаксії супроводжуються досить швидким розвитком порушень зору, що призводить до повної сліпоти. Багаторічне спостереження за такими хворими підтверджує неухильно прогресуючий перебіг захворювання. При вивченні спадкового анамнезу можуть визначатись характерні ознаки спиноцеребеллярної атаксії – аутосомно-домінантне успадкування, наявність антиципації під час передачі хвороби від батька.

На МРТ головного мозку при спиноцеребеллярної атаксії виявляються осередки демієлінізації та нейродегенерації в області півкуль, черв’яка мозочка та базальних ядер. На термінальних стадіях розвитку захворювання може спостерігатися повна атрофія мозочка. Молекулярно-генетичні дослідження при спиноцеребеллярної атаксії зводяться до пошуку патологічно збільшеної кількості CAG-повторів у генах, асоційованих із цим захворюванням. В даний час більшість лабораторій світу здійснює пошук цього дефекту в генах, що найчастіше призводять до розвитку патології – ATXN1, ATXN2, ATXN3, ATXN7, ATXN8 та CACNA1A.

Специфічне лікування патології відсутня, підтримуюча терапія здатна дещо уповільнити розвиток спиноцеребеллярної атаксії, але єдиної думки щодо її ефективності на сьогоднішній момент немає. Застосовують вітамінотерапію (Е, А, групи В), ноотропні засоби, стимулятори обміну речовин (рибоксин) та метаболізму у нервовій тканині. При розвитку мимовільних рухів рекомендують використовувати клоназепам та галоперидол. Важливу роль у стримуванні прогресування спиноцеребеллярної атаксії грає лікувальна фізкультура – ​​регулярне виконання правильно підібраного комплексу вправ дозволяє зміцнити м’язи та знизити вираженість розладів рівноваги. З цією ж метою рекомендують проведення сеансів лікувального масажу, процедури електроміостимуляції.

У довгостроковій перспективі прогноз будь-якої форми спиноцеребеллярної атаксії несприятливий – це захворювання характеризується вираженим прогресуючим перебігом і з часом призводить спочатку до інвалідизації, а потім до смерті хворого. Однак у конкретному випадку прогноз може бути і менш негативним – наприклад, при розвитку патології у літньому віці та своєчасно розпочатому підтримуючому лікуванні більшість важких симптомів просто не встигне проявитися. Якщо спиноцеребеллярна атаксія виникла у молодому чи дитячому віці, тривалість життя таких хворих навіть при інтенсивному лікуванні та ретельному догляді буде різко знижена.

Профілактика здійснюється методом медико-генетичного консультування батьків, спадковий анамнез яких обтяжений за цим станом та генетичної пренатальної діагностики. При цьому необхідно враховувати аутосомно-домінантний характер спадкування спиноцеребеллярної атаксії та такі особливості її передачі, як антиципація.