Синдром Алажиля

Синдром Алажиля – це рідкісне генетичне захворювання, при якому порушення гепатобіліарної та серцево-судинної системи поєднуються з аномаліями розвитку скелета. Характерні симптоми виявляються у дитини з перших місяців життя і включають жовтяницю, свербіж шкіри, нутритивну недостатність, відставання темпів психомоторного розвитку. Для діагностики синдрому проводять УЗД та біопсію печінки, ехокардіографію, біохімічне та генетичне тестування. Лікування хвороби Алажиля складається з дієтотерапії, прийому жовчогінних та антигістамінних медикаментів. За показаннями призначається хірургічне втручання.

Синдром Алажиля (артеріопечінкова дисплазія) посідає друге місце (17%) серед усіх захворювань гепатобіліарного тракту у дітей у перші 6 місяців після народження. Він виявляється із частотою 1 випадок на 70 тис. новонароджених. Патологія отримала свою назву на ім’я французького педіатра Даніеля Алажиля, який докладно описав її у 1975 році. У медичній літературі хвороба також відома як артеріопечінкова дисплазія. Поліморфізм симптоматики, складність діагностики та серйозний прогноз зумовлюють значущість синдрому в неонатології та дитячій гастроентерології.

Синдром Алажиля – спадкове захворювання, яке передається за аутосомно-домінантним типом. Він викликаний мутацією на короткому плечі хромосоми 20, де розташований ген Jagged 1 (JAG1). Враховуючи тип спадкування, патологія з однаковою частотою зустрічається у хлопчиків та дівчаток, може повторюватися у кожному поколінні сім’ї. Описано випадки розвитку синдрому у немовлят із трисомією по 21 хромосомі (хворобою Дауна).

Провідним патогенетичним компонентом є звуження внутрішньопечінкових жовчних проток, що утруднює відтік жовчі з її подальшим накопиченням у гепатоцитах. Жовчні кислоти токсично впливають на печінкові клітини, викликаючи порушення їх функцій і загибель, а також проникають у системний кровотік, провокуючи шкірні ознаки синдрому. Внаслідок недостатнього надходження жовчі до кишечника виникає мальабсорбція.

У механізмі розвитку симптоматики важливу роль відіграють серцеві вади, які супроводжуються порушеннями кровообігу та гіпоксією тканин. Порушення гемодинаміки пов’язані з відсутністю викиду крові з правого шлуночка та гіпотрофією міокарда. При несвоєчасній діагностиці відбувається дилатація правого передсердя та шлуночка. При тяжкій формі синдрому може бути вторинне відкриття овального вікна та венозно-артеріальний скидання крові.

Для класичного синдрому Алажиля характерним є поєднання 5 ознак: холестаз, стеноз легеневої артерії або інші кардіальні вади, порушення формування лицьового скелета, ураження очей, незарощення тіл хребців. Для встановлення діагнозу достатньо наявності 3-х симптомів з цього списку. В усіх випадках розвивається ураження печінки, але в другому місці за частотою стоять серцево-судинні патології (до 87-95%).

Клінічні ознаки синдрому виявляються у перші 3 місяці життя немовляти, при менш грубих аномаліях початок хвороби посідає друге півріччя життя. Першим симптомом є помірна жовтяничність шкіри, іноді із зеленуватим відтінком. Вона доповнюється болісним шкірним свербінням, через що немовля стає неспокійним, постійно плаче, погано спить.

Розлади продукції та виділення жовчі супроводжуються диспепсичними порушеннями, знебарвленням калу, але ця ознака з’являється набагато пізніше за жовтяницю. Порушення ліпідного обміну можуть спровокувати появу ксантом – доброякісних утворень жовтуватого кольору, що височіють над рівнем шкіри. В основному вони локалізовані на пальцях, по задній поверхні шиї, в пахвинній та підколінній зонах.

Для хворих, які страждають на синдром Алажиля, специфічні особливості зовнішності, зумовлені лицьовим дизморфізмом. Батьки та лікарі звертають увагу на занадто широке чоло, глибоко посаджені і широко розставлені очі, довгий прямий ніс. У дитини можуть бути відстовбурчені і низько розташовані вуха, що виступає підборіддя. Внаслідок офтальмопатії у немовляти виникають труднощі з впізнанням батьків, він не цікавиться яскравими іграшками.

Загострення холестазу при синдромі Алажиля найчастіше супроводжуються інфекцією, що провокує холецистохолангіт, що ускладнює перебіг хвороби. Пошкодження печінки жовчними кислотами та хронічне запалення призводять до перипортального фіброзу, а у 15% дітей вже у ранньому віці формується цироз печінки, що є прогностично несприятливою ознакою.

На тлі хронічної мальабсорбції та мальдигестії виникають білково-енергетична недостатність та авітамінози. Тяжка затримка зростання та фізичного розвитку відзначаються у 50-87% дітей. Також з’являються серцево-судинні ускладнення: без своєчасної корекції кардіальна вада швидко прогресує. 6-річне виживання пацієнтів із внутрішньосерцевими ураженнями становить до 40%, а без таких – підвищується до 95%.

Досвідчений неонатолог або педіатр може запідозрити синдром Алажиля за клінічними проявами, але при помірній вираженості симптомів та їх пізній розвиток постановка діагнозу супроводжується труднощами. При фізикальному обстеженні лікар виявляє гепатомегалію, серцевий горб, грубий систолічний шум у другому міжребер’ї. Для підтвердження синдрому проводяться інструментальні та лабораторні дослідження:

• УЗД органів черевної порожнини. Скринінгове неінвазивне дослідження виконується для візуалізації печінки та визначення ступеня гепатомегалії. Сонографія необхідна, щоб виключити інші причини жовтяниці, оцінити стан гепатобіліарної системи та шлунково-кишкового тракту дитини.
• Ехокардіографія. При візуалізації серця лікар визначає звуження легеневої артерії лише на рівні клапанів чи підклапанного простору, гіпертрофію правого желудочка, дилатацію правих камер серця. При необхідності проводиться рентгенологічна діагностика, яка показує дугу легеневої артерії, що виступає, розширення меж серця.
• Біопсія печінки. Зниження числа внутрішньопечінкових проток – патогномонічна ознака синдрому Алажиля, але він може не виявлятися в дитячому віці. Біопсія рекомендована для виключення інших гепатобіліарних патологій, якщо дитячий гастроентеролог має труднощі з диференціальною діагностикою.
• Аналіз крові. При біохімічному дослідженні визначають підвищення типових маркерів холестазу – холестерину, лужної фосфатази, прямого білірубіну. У дитини спостерігається дисліпопротеїнемія. Ферменти цитолізу у печінкових пробах підвищуються помірно. Відхилення у протеїнограмі у більшості пацієнтів відсутні.
• Генетичне тестування. Молекулярна діагностика мутацій гена JAG1 потрібна при м’яких ознаках синдрому або його атиповому перебігу. При прямому секвенировании характерні генні порушення вдається виявити у 95% дітей, але робиться лише з науково-дослідної основі.

Консервативна терапія

Для корекції нутритивної недостатності дитині призначають посилене лікувальне харчування з обмеженням довголанцюгових жирів та підвищенням відсотка середньоланцюжкових, які краще засвоюються при дефіциті жовчі. У щоденному раціоні підвищують вміст жиророзчинних вітамінів. При виражених розладах харчування спеціальні склади вводять через назогастральний зонд. Медикаментозне лікування включає:

• Жовчогінні препарати. Необхідні для стимуляції відтоку жовчі з печінкових проток, що сприяє полегшенню жовтяниці, покращенню травлення та усунення дискомфорту. Хороший ефект на гепатобіліарну систему має урсодезоксихолева кислота (УДХК).
• Антигістамінні засоби. Показані для полегшення болісного свербежу у дітей, проте вони не завжди ефективні. При рефрактерних випадках доповнюють терапію седативними засобами, транквілізаторами.
• Вітаміни та мінерали. Для нормалізації системи згортання крові ефективний вітамін К в пероральній або парентеральній формі. Для покращення кальцієво-фосфорного обміну застосовуються препарати холекальциферолу, а при зниженні щільності кісткової тканини використовують добавки з кальцієм.

Хірургічне лікування

При кардіальних аномаліях виконуються малоінвазивні методи корекції – вальвулопластика, балонне розширення просвіту легеневої артерії та її стентування. При важких комбінованих вадах рекомендовано відкриті кардіохірургічні операції. При цирозі, печінковій недостатності, хронічній портальній гіпертензії розглядається питання про трансплантацію печінки.

Успіх лікування залежить від ступеня вираженості синдрому: при незначній артеріопечінковій дисплазії вдається компенсувати стан та забезпечити нормальний розвиток дитини, а тяжкі форми хвороби Алажиля корелюють із незворотними ушкодженнями печінки, кардіоваскулярними розладами. Профілактика патології полягає у медико-генетичному консультуванні пари на етапі планування вагітності.