Синдром Альпорту

Синдром Альпорту – Спадкове захворювання нирок, викликане зміною синтезу колагену типу IV, що утворює базальні мембрани ниркових клубочків, структури внутрішнього вуха, кришталика ока. Чоловіки страждають на розгорнуту форму хвороби з тяжкою симптоматикою. Жінки часто є носіями гена, залишаючись здоровими, або прояви хвороби у них слабко виражені. Основні симптоми – мікрогематурія, протеїнурія, ниркова недостатність, сенсорна приглухуватість, деформація та вивих кришталика, катаракта. Діагноз встановлюється згідно з клініко-анамнестичними даними, результатами загального аналізу сечі, дослідження біоптату нирки, аудіометрії та офтальмологічного огляду. Лікування симптоматичне, включає терапію іАПФ та БРА.

Сімейні випадки гематуричної нефропатії вперше привернули увагу дослідників у 1902 році. Майже через 30 років, в 1927 році американський лікар А. Альпорт виявив часту поєднаність гематурії з приглухуватістю і уремією у чоловіків, у той час як у жінок симптоми були відсутні або були слабовираженими. Він припустив спадковий характер хвороби, яку згодом було названо синдромом Альпорта. Синоніми – спадковий нефрит 1 типу, гематуричний нефрит, сімейний гломерулонефрит. Поширеність невисока – 1 випадок на 5 тисяч людей. Перед патології припадає 1% хворих з нирковою недостатністю, 2,3% пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирок. Захворювання діагностується у людей усіх рас, але співвідношення різних форм неоднакове.

За своєю природою синдром є гетерогенним спадковим захворюванням – його розвиток провокується дефектом генів, які кодують структуру різних кіл IV типу колагену. Генетичні зміни представлені делеціями, сплайсингом, міссенсом та нонсенс-мутаціями. Їхня локалізація визначає тип успадкування хвороби:

• X-зчеплений домінантний. Пов’язаний з мутацією в локус COL4A5, який знаходиться на статевій хромосомі X. Ген кодує а5-ланцюг колагену 4 типу. Цей генетичний дефект зумовлює 80-85% випадків спадкового нефриту. Повною мірою захворювання проявляється у хлопчиків і чоловіків, у представниць жіночої статі нормальний ген, що залишився, в X-хромосомі компенсує виробництво функціонального колагену.
• Автосомно-рецесивний. Розвивається на основі мутацій у генах C0L4A3 та COL4A4. Вони локалізовані на другій хромосомі, відповідають за структуру а3-і а4-ланцюга колагену. Пацієнти із цим варіантом синдрому становлять близько 15% хворих. Виразність симптомів залежить від статі.
• Автосомно-домінантний. Нефрит виникає в результаті мутацій генів COL4A3-COLA4, що знаходяться на 2 хромосомі. Як і у випадку аутосомно-рецесивної форми хвороби, порушується синтез а4- та а3-ланцюгів колагену четвертого типу. Поширеність – 1% від усіх випадків генетичного нефриту.

Гломерулярна базальна мембрана має складну будову, її утворює строга геометрична послідовність молекул колагену 4-го типу та полісахаридні компоненти. При синдромі Альпорт є мутації, які задають дефектну будову спіралеподібних колагенових молекул. На перших етапах хвороби базальна мембрана стоншується, починає розщеплюватися і розшаровуватися. Одночасно виникають потовщені ділянки із нерівномірними просвітленнями. Усередині накопичується тонкогранулярна речовина. Прогресування хвороби супроводжується повним руйнуванням базальної гломерулярної мембрани клубочкових капілярів, канальців нирок, структур внутрішнього вуха та очей. Таким чином, патогенетично синдром Альпорта представлений чотирма ланками: мутацією гена, дефектом будови колагену, деструкцією базальних мембран, патологією нирок (іноді – порушенням слуху та зору).

Найпоширенішим проявом синдрому Альпорт є гематурія. Мікроскопічно цей симптом визначається у 95% жінок та у 100% чоловіків. При рутинному обстеженні хлопчиків гематурія виявляється вже у роки життя. Інша поширена ознака захворювання – протеїнурія. Виведення білка із сечею у пацієнтів чоловічої статі з X-зчепленим синдромом починається в ранньому дитячому віці, у решти – пізніше. У дівчаток і жінок рівень екскреції білка незначно підвищується, випадки вираженої протеїнурії вкрай рідкісні. У всіх хворих відзначається неухильне прогресування симптомів.

Артеріальна гіпертензія характерна для чоловіків з класичним типом синдрому та для пацієнтів обох статей з аутосомно-рецесивним варіантом спадкування. Тяжкість гіпертонії збільшується разом із наростанням ХНН. У юнаків, чоловіків зниження функції нирок досягає термінальної стадії до 16-35 років, при повільному перебігу хвороби – до 45-65 років. Іноді виявляються дифузні гладком’язові пухлини стравоходу та бронхів, що проявляються в пізньому дитинстві дисфагією, блюванням, болями в епігастрії та за грудиною, задишкою, частими бронхітами.

Часто у хворих формується нейросенсорна приглухуватість. Порушення слуху дебютують у дитинстві, але стають помітними у підлітництві чи молодості. Діти приглухуватість поширюється лише з звуки високої частоти, виявляється у спеціально створених умовах – при аудіометрії. У міру дорослішання та прогресування синдрому порушується слухове сприйняття середніх та низьких частот, у тому числі людської мови. При X-пов’язаному синдромі розлад слуху до 25 років є у 50% хворих чоловіків, до 40 років – у 90%. Тяжкість приглухуватості варіабельна, від змін лише в результатах аудіограми до повної глухоти. Патології вестибулярного апарату відсутні.

Розлади зору включають передній лентиконус – випинання центру кришталика ока вперед та ретинопатію. Обидві патології проявляються прогресуючим погіршенням зорової функції, почервонінням, болем у власних очах. У деяких хворих є стигми дизембріогенезу – анатомічні аномалії сечовидільної системи, очей, вушних раковин, кінцівок. Може спостерігатися високе розташування неба, укорочення та викривлення мізинців, зрощення пальців ніг, широко розставлені очі.

Відсутність лікування хворих на синдром Альпорта призводить до швидкого прогресування глухоти та сліпоти, формування катаракт. У частини пацієнтів розвивається поліневропатія – ураження нервів, що супроводжується м’язовою слабкістю, болями, судомами, тремором, парестезіями, зниженням чутливості. Іншим ускладненням є тромбоцитопенія з високим ризиком кровотеч. Найнебезпечнішим станом при спадковому нефриті вважається термінальна стадія ниркової недостатності. Найбільше їй схильні чоловіки з типом успадкування, зчепленим із статевою X-хромосомою. До 60 років 100% хворих цієї групи потребують процедур гемодіалізу, перитонеального діалізу, трансплантації донорської нирки.

У діагностичному процесі беруть участь лікарі-нефрологи, урологи, терапевти та генетики. При опитуванні з’ясовується вік дебюту симптомів, наявність у родичів першої лінії гематурії, протеїнурії чи смертельних наслідків внаслідок хронічної ниркової недостатності. Для синдрому Альпорта характерний ранній початок і обтяжений сімейний анамнез. Диференціальна діагностика спрямовано виключення гематуричної форми гломерулонефритів, вторинних нефропатий. Для підтвердження діагнозу проводяться такі процедури:

1. Фізичне обстеження. Визначається блідість шкірних покривів та слизових оболонок, знижений м’язовий тонус, зовнішні та соматичні ознаки дизембріогенезу – високе небо, аномалії будови кінцівок, збільшена відстань між очима, сосками. На ранніх стадіях хвороби діагностується артеріальна гіпотонія, на пізніх – артеріальна гіпертонія.
2. Загальний аналіз сечі. Виявляються еритроцити та підвищений вміст білка – ознаки гематурії та протеїнурії. Показник білка сечі безпосередньо корелює з тяжкістю синдрому, за його зміною оцінюється прогресування патології, ймовірність нефротичного синдрому ХНН. Можлива наявність ознак лейкоцитурії бактеріального характеру.
3. Дослідження біоптату нирок. При мікроскопії візуалізується витончена базальна мембрана, розщеплення та поділ її шарів. На пізній стадії відзначаються потовщені дистрофічні ділянки із «сотами» просвітлення, зони повної деструкції шару.
4. Молекулярно-генетичне дослідження. Генетична діагностика не є обов’язковою, але дозволяє скласти точніший прогноз, підібрати оптимальну схему лікування. Вивчається будова генів, мутації у яких зумовлюють розвиток синдрому. Більшість хворих виявляються мутації гена COL4A5.
5. Аудіометрія, офтальмологічне дослідження. Додатково пацієнтам можуть бути призначені діагностичні консультації сурдолога та офтальмолога. При аудіометрії виявляється зниження слуху: у дитячому та підлітковому віці – білатеральна високочастотна приглухуватість, у дорослому віці – низькочастотна та середньочастотна приглухуватість. Офтальмолог визначає спотворення форми кришталика, ураження сітківки, наявність катаракти, зниження зору.

Специфічна терапія відсутня. З раннього віку проводиться активне симптоматичне лікування, що знижує протеїнурію. Воно дозволяє запобігти поразці та атрофії ниркових канальців, розвитку інтерстиціального фіброзу. За допомогою інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту та блокаторів рецепторів до ангіотензину II вдається призупинити прогресування захворювання, домогтися регресії гломерулосклерозу, тубулоінтерстиціальних та судинних змін у нирках. Пацієнтам з термінальною стадією ХНН ​​призначається гемодіаліз, перитонеальний діаліз, вирішується питання щодо доцільності трансплантації нирок.

Синдром прогностично сприятливий у випадках, коли гематурія протікає без протеїнурії, немає розладів зору та приглухуватості. Крім цього, прогноз добрий у більшості жінок – навіть за наявності гематурії хвороба прогресує повільно, не погіршує загального стану. Зважаючи на спадковий характер патології, попередити її розвиток неможливо. У сім’ях, де встановлено наявність X-зчепленої форми синдрому, можливе проведення пренатальної діагностики. Генетичний скринінг особливо рекомендований жінкам, які виношують хлопчиків.