Синдром Ангельмана

Синдром Ангельмана – генетичне захворювання, яке характеризується наявністю неврологічної симптоматики, затримкою психічного розвитку. Виявляється інтелектуальним відставанням, слабкою сформованістю мови, навичок сидіння та ходьби, хаотичними рухами, гіперактивністю, симптоматичною епілепсією, безпричинними веселощами та сміхом, сколіозом, своєрідною ходою. Пацієнти мають особливу зовнішність: великий рот, зуби розташовані рідко, підборіддя видається вперед. Діагноз встановлюється виходячи з клінічних даних, результатів генетичного аналізу. Специфічне лікування відсутнє, проводиться симптоматична терапія, надається психологічна та педагогічна допомога.

Синдром названо на прізвище британського педіатра Г. Ангельмана. У 1965 році він першим описав симптоми захворювання і назвав його “синдромом щасливої ​​маріонетки”, оскільки пацієнти нагадували йому героя картини “Хлопчик-маріонетка”. У ті роки методи генетичних досліджень ще не розроблені, встановити причину патології було неможливо. У 1987 році дослідники визначили етіологію хвороби та перейменували її на синдром Ангельмана. Зараз цей термін є офіційним, але можна зустріти синонімічні назви – “синдром маріонетки”, “синдром Петрушки”, “синдром щасливої ​​ляльки”. Поширеність становить один випадок на 10-20 тисяч новонароджених. Захворювання виявляється після першого року життя (іноді до 3-7 років), частіше хворіють хлопчики.

Чинники розвитку синдрому Ангельмана продовжують досліджуватися. Генетичний дефект виявлено в 15 хромосомі материнського набору, але його характер та спосіб виникнення можуть відрізнятися. Іноді захворювання дебютує внаслідок передачі зміненої генетичної інформації від батька, іноді є наслідком спонтанних порушень у геномі. Хромосомні аномалії вдається визначити приблизно у 85-88% хворих. Причиною синдрому може бути:

• Деліція. При цьому дефект частина генетичного матеріалу втрачається або інактивується. У 70% пацієнтів діагностуються великі делеції області хромосоми 15q12, в якій локалізований активатор гена.
• Однобатьківська дисомія. ОРД визначається у 2-3% випадків хвороби. У хромосомному наборі є дві копії 15 хромосоми батька. Материнської хромосоми немає, ген також відсутня.
• Дефект зйомки. Суть аномалії полягає в тому, що центр зйомки, що регулює активність локусу UBЕ3A, виявляється дисфункційним, «вимкненим». Ген залишається структурно цілим, але виконує своїх функцій. Поширеність ДЗ – 3-5%.
• Мутація UBE3A. У 5-10% пацієнтів причиною хвороби є мутаційні зміни гена. Вони представлені інверсіями, мікроділеціями, транслокаціями та дуплікаціями.

Основа синдрому Ангельмана – порушення функцій гена UBE3A, розташованого у п’ятнадцятій материнській хромосомі. Цей ген кодує виробництво протеїну Е6АР, який є ферментним компонентом складної реакції деградації білків. Е6АР бере участь у процесі утворення убіквітину – білка системи протеасом, що стимулює протеоліз дефектних білкових молекул у нейронах головного мозку. У нормі убіквітін маркує непотрібні (неактивні, нефункціональні) білки з метою ініціації їх знищення. Е6АР забезпечує закріплення убіквітину на поверхні молекули білка-мішені. Потім протеасоми розщеплюють його на пептидні залишки та на амінокислоти. При синдромі Ангельмана убіквітін не закріплюється на дефектних білках, вони накопичуються в нервовій тканині мозку, порушується процес синаптичної передачі. Формуються відхилення, затримки у психічному та моторному розвитку.

Клінічно захворювання проявляється у віці від 6 до 12 місяців. Поступово наростає затримка розвитку, раніше освоєні навички зберігаються, але набуття нових відбувається повільно. Діти вміють сидіти, повзати, брати предмети та перекладати їх з руки в руку, підтримувати візуальний контакт, гуляти та лепетати. Ходьба дається насилу, порушено почуття рівноваги, спостерігаються часті падіння, забої про меблі. Виявляється тремор та хаотичні рухи кінцівками, особливо руками. Мовні розлади представлені як затримками, і повною відсутністю експресивної промови. Діти або зовсім не говорять, або використовують белькіт, прості склади і слова загальним обсягом не більше 10 одиниць. Зберігається розуміння зверненого мовлення, прагнення спілкування, використання невербальних засобів комунікації: жестів, міміки, опосередкованих символів.

Основне поведінкове порушення – гіперактивність. Діти часто веселяться і сміються без об’єктивної причини, рухово розгальмовані, непосидючі, нецілеспрямовані. У багатьох виникає патологічна прихильність до певної іграшки або предмета побуту, при появі якого настрій одразу підвищується, примхливість та плач змінюються сміхом. Концентрація уваги знижена, переключення швидка і ненаправлена. Є проблеми навчання, стійке зниження інтелектуальних функций. Легко закріплюються стереотипії: розгойдування тіла, розмахування руками. У 80% пацієнтів відзначається мікроцефалія, недостатній об’єм черепної коробки, епілептична активність мозку. Рідко спостерігається зниження контролю рухів язика, яке проявляється труднощами смоктання грудей чи соски, подальшим недоліком маси тіла.

Характерні особливості зовнішності дітей – косоокість, сколіотичне викривлення хребта, збільшення зубів та губ, розрядження зубного ряду, сплощення потилиці, виступання вперед підборіддя. Мова часто висунуто, рот відкритий в посмішці. Розвивається м’язова дистонія, вираженість рефлексів сухожиль підвищується, формуючи специфічність моторики: пацієнти ходять на прямих незламних ногах, плечі піднімають, руки згинають у ліктях. Своєрідний симптом – потяг до води. Більшість дітей почуваються спокійніше у водному середовищі, їм подобається плескатися у ванній, грати з корабликами у тазі.

Синдром Ангельмана – рідкісне маловідоме захворювання. У зв’язку з цим постановка діагнозу та надання медико-психолого-педагогічної допомоги найчастіше проводяться невчасно, до 6-8 років, що зумовлює низьку успішність корекційних та лікувальних заходів. Без фізіотерапевтичного лікування посилюються порушення опорно-рухового апарату – хворі страждають від важких форм сколіозу, самостійно пересуваються насилу. Своєрідність зовнішності та поведінки стає причиною погіршення і так утрудненої соціальної адаптації. Все перераховане спричиняє обтяження інвалідизації пацієнтів.

Обстеженням дітей із підозрою на синдром Ангельмана займаються лікарі-неврологи, психіатри та генетики. Батьки пред’являють скарги відсутність мови, рухові стереотипії, труднощі формування ходьби та інших рухових навичок, гіперактивність. Проводиться диференціальна діагностика, під час якої мають бути виключені найпоширеніші захворювання, такі як розумова відсталість, розлади аутистичного спектра, деменції, мутизм, несимптоматичні форми епілепсії. Комплексне дослідження включає такі процедури:

1. Загальний огляд. На наявність синдрому часто вказують специфічні риси зовнішності пацієнтів: висунутий язик, слинотеча, великий рот, широкі рідкісні зуби, нижня щелепа, що виступає вперед, плоска форма потилиці. Характерний світлий відтінок шкіри, очей та волосся. Хода дітей нагадує рухи ляльки-маріонетки через посилення сухожильних рефлексів та зниження м’язового тонусу.
2. Огляд психіатром. У 100% випадків синдрому Ангельмана діагностується виражена затримка у розвитку психіки, відсутність самостійної мови або дуже мізерний словниковий запас. Комунікація здійснюється за допомогою міміки, жестів, малюнків. У поведінці відзначається гіперактивність, стереотипні рухи руками, безпричинний сміх.
3. Неврологічне обстеження. У всіх пацієнтів визначається атаксія та тремор кінцівок. 80% хворих мають постнатальну мікроцефалію – коло голови новонародженого менше 32 см, до 12 місяців – близько 42 см. За даними ЕЕГ виявляється симптоматична епілепсія (високоамплітудні розряди повільних комплексних хвиль), клінічно можливі судомні напади. У деяких дітей є косоокість, дифузне зниження м’язового тонусу, посилення сухожильних рефлексів, гіперкінези.
4. Генетичне дослідження. Лабораторна діагностика націлена на виявлення мутацій та делецій у гені UBE3A. Послідовно проводиться комплекс процедур, що включає флуоресцентну гібридизацію in situ, аналіз мутації центру зйомки, метилювання ДНК СА/ПВС регіону, діагностику делеції методом мікроматричного аналізу, пошук мутаційних змін у локусі UBE3A.

Хромосомні порушення, що у основі синдрому, усунути неможливо. Пацієнтам призначається симптоматичне лікування, психолого-педагогічна корекція, реабілітаційні заходи. Для зменшення частоти епілептичних нападів використовують антиконвульсанти, для нормалізації сну – мелатонін. Заняття лікувальною фізичною культурою та сеанси масаж спрямовані на розвиток дрібної моторики та скоординованої ходи, усунення сколіозу. Для поліпшення комунікативних навичок дітей навчають мови жестів, залучають до групових занять, організують сеанси поведінкової терапії, що дозволяє освоїти правила взаємодії у суспільстві.

Продовжується пошук способів ефективного лікування синдрому. Проводиться тестове застосування препаратів генетично модифікованих мишах. Результати доводять, що інгібітори топоізомерази здатні активувати материнський ген UBE3A. На даному етапі виконуються контрольні дослідження, визначається безпека та ризики терапії, але інформації поки що недостатньо для перенесення експериментів на групи людей.

Виразність симптомів синдрому Ангельмана може відрізнятися. Пацієнти з легкими формами хвороби мають сприятливий прогноз: їх мова стає більш розгорнутою, покращуються навички самоконтролю за деяких порушень рухової сфери. За будь-якого ступеня тяжкості ранній початок та регулярне проведення медико-психологічної допомоги підвищує якість життя хворих. Профілактика зводиться до генетичного обстеження пар, у сім’ях яких є дитина з цим синдромом. Характер хромосомного дефекту (спорадичний чи спадковий) дозволяє визначити ризик народження другої хворої дитини.