Синдром Апера

Синдром Апера – генетичне захворювання, що характеризується порушеннями процесів окостеніння черепа та пов’язаними з цим вторинними розладами, а також численними вадами розвитку скелета та кінцівок. Симптомами цього стану є карликовий ріст, баштова форма черепа, розширене перенісся, незарощення твердого піднебіння, синдактилії на руках та ногах. Діагностика синдрому Апера проводиться за характерною клінічною картиною патології на підставі рентгенологічних даних та молекулярно-генетичних досліджень. Специфічного лікування захворювання немає, застосовують підтримуючу терапію, проводять хірургічні втручання паліативного характеру.

Синдром Апера (акроцефалосиндактилія 1 типу) – генетична патологія, зумовлена ​​порушенням утворення деяких видів сполучної тканини, головним чином кісткової. Вперше цей стан було описано у 1906 році французьким педіатром Е. Апером, подальші дослідження підтвердили генетичну природу цього захворювання. Етіологія та молекулярно-генетичні механізми розвитку синдрому Апера були визначені значно пізніше – лише 1995 року. Ця патологія може успадковуватися за аутосомно-домінантним механізмом, однак у переважній більшості випадків її причиною є спонтанні мутації у статевих клітинах батьків (так звані гермінативні мутації).

Синдром Апера з однаковою частотою вражає як хлопчиків, і дівчаток, його встречаемость становить у середньому 1 випадок на 160 000-200 000 новонароджених. Лікарі-генетики нині відносять синдром Апера до особливої ​​групи спадкових захворювань – акроцефалосиндактилій, що характеризуються одночасним ураженням кісток черепа та кінцівок. Особливістю цієї патології є важливість її як ранньої діагностики, оскільки паліативні заходи у ранньому віці можуть значною мірою впливати на інтелектуальний розвиток хворого.

Синдром Апера, згідно з останніми науковими даними, обумовлений мутаціями гена FGFR2, розташованого на 10 хромосомі. Він кодує білок-рецептор фактора росту фібробластів-2, який значно впливає на розвиток клітин сполучних тканин, у тому числі і кісткової. Значний розмір (20 екзонів) і специфічне розташування гена роблять його вразливим до різноманітних ушкоджень, які потім фенотипно проявляються спадковими захворюваннями. Крім синдрому Апера дефекти гена FGFR2 призводять до розвитку таких патологій, як синдром Біра-Стівенсона, синдром Пфайффера, синдром Сетре-Чотзена, краніофаціально-скелетно-дерматологічна дисплазія та інших. Тому дослідження даного гена досить поширені у сучасній генетиці.

Як показали дослідження 1995-2000 років, найчастіше (у 96% випадків) до розвитку синдрому Апера наводять мутації в ділянці 7 екзонів гена FGFR2. При цьому частку мутації S252W припадає близько 74-76% від усіх випадків захворювання, а приблизно 21-23% викликаються дефектом P253R. Таким чином, причиною переважної більшості випадків синдрому Апера є лише два типи мутації, що спрощує молекулярно-генетичну діагностику цього стану. Так як ці дефекти відносяться до міссенс-мутацій, отриманий в результаті трансляції такого гена рецептор фактору росту фібробластів має порушену структуру і нездатний виконувати свої функції. Це призводить до порушення процесів окостеніння черепа, зокрема до передчасного заростання швів і зупинки нормального зростання черепної коробки. Дефект рецепторів при синдромі Апера також стає причиною вад розвитку інших структур, де беруть участь фібробласти (стінки судин великого калібру, серце, кістки лицьового черепа, трахея). Успадковується цей стан за аутосомно-домінантним механізмом, але найчастіше мають місце спонтанні мутації.

Крім того, при синдромі Апера виникає аномальна експресія гена KGFR, також розташованого на 10 хромосомі. Він кодує послідовність білка, що є рецептором фактору зростання кератоцитів. Жодних мутацій або інших порушень у структурі KGFR при синдромі Апера виявлено не було, лише його надмірна активність, що призводить до збільшення кількості рецепторів, що кодуються. Можливо, це явище пояснюється складними взаємовідносинами генів або рецептор до фактору росту фібробластів 2 має супресуючу дію на ген KGFR. Результатом аномальної експресії цього гена стають фенотипічні порушення формування кінцівок – різні форми синдактилії, які завжди зустрічаються при синдромі Апера, іноді полідактилія.

Деякі прояви синдрому Апера помітні від народження – наприклад, синдактилія, яка може бути повною або у вигляді перетинок. Як правило, зростаються 2, 3 і 4 пальці на кистях, іноді аналогічна вада виникає і на пальцях ніг. Серед неонатологів симптом іноді зветься «середнього пальця» – у важких випадках ці три пальці міцно зростаються між собою і мають один загальний ніготь. Іншим постійним симптомом синдрому Апера, що виявляється відразу після народження або в перші місяці життя, є ранній розвиток синостозу кісток черепа. Найчастіше відбувається зрощення вінцевого або стрілоподібного шва, що зі зростанням головного мозку призводить до деформації черепа на кшталт «баштової». Через черепний синостоз у хворих на синдром Апера спостерігається хронічне підвищення внутрішньочерепного тиску, що стає причиною затримки розумового розвитку, головного болю, нудоти і блювання.

Крім деформації черепа наявність синдрому Апера свідчить характерний зовнішній вигляд хворих. У них зазвичай виявляється плоский або опуклий лоб, гіпертелоризм та екзофтальм, може розвиватися косоокість. Деформації зачіпають і кістки лицьового черепа – перенісся розширено, щелепи нерідко недорозвинені, спостерігається порушення прикусу. З інших симптомів синдрому Апера іноді реєструються порушення дихання (через недорозвинення верхньої щелепи, звуження хоан або трахеї), незарощення твердого піднебіння, вроджені вади серця, аномалії розвитку хребців, нирок, прямої кишки.

У дорослих осіб, які страждають на синдром Апера, може виникати атрофія зорових нервів аж до повної сліпоти. Інтелектуальний розвиток хворих часто відстає від вікової норми, проте достовірно невідомо, чи зумовлено це генетичними порушеннями чи вторинними факторами (хронічною внутрішньочерепною гіпертензією). Практично завжди при синдромі Апера спостерігається карликовий ріст. При відповідному паліативному лікуванні та догляді хворі можуть доживати до похилого віку, але ризик раптової смерті через ураження дихальної, нервової та серцево-судинної систем у них набагато вищий, ніж у популяції.

Діагностика синдрому Апера проводиться на підставі огляду та вивчення справжнього статусу пацієнта, рентгенологічних досліджень, молекулярно-генетичних аналізів. При огляді у хворого виявляється синдактилія (у осіб старшого віку можуть виявлятися сліди її хірургічної корекції), деформація черепа – баштовий череп або брахікефалія, характерний зовнішній вигляд обличчя.

З віком у хворих на синдром Апера можуть наростати ознаки порушення дихання, при ЕхоКГ нерідко визначаються вади серця та судин – стеноз легеневого стовбура або аорти, дефекти міжшлуночкової перегородки. Іноді цьому фоні виявляються ознаки серцевої недостатності. Також можлива наявність інших вад розвитку – аномалій хребців, глухоти, сліпоти (через катаракту, пігментний ретиніт, атрофію зорових нервів), патології нирок та підшлункової залози. Через такий широкий спектр можливих порушень хворі на синдром Апера потребують ретельного і всебічного медичного обстеження.

Рентгенологічними методиками вже у маленьких дітей можна виявити синостоз кісток черепа в області вінцевого чи стрілоподібного шва. Надалі за допомогою рентгенографії можна визначити характерну для синдрому Апера деформацію черепної коробки, вади розвитку кісток лицьового черепа, аномалії хребців та інші порушення.

Найбільш достовірним діагностичним методом у цьому стані є молекулярно-генетичний аналіз. Як правило, для виявлення синдрому Апера роблять секвенування 7 екзону гена FGFR2, іноді використовують менш витратні техніки, орієнтовані тільки на пошук найбільш поширених мутацій (S252W і P253R), що призводять до цього захворювання. Подібні методики більш дешеві і швидкі у виконанні, мають точність на рівні 95%, можливе їх використання як пренатальна діагностика цього стану. Подібний аналіз особливо актуальний, якщо за допомогою профілактичних УЗД у плода виявляються порушення, ймовірно, пов’язані з синдромом Апера – вади розвитку черепа, серця, верхніх або нижніх кінцівок.

Специфічного лікування синдрому Апера на сьогоднішній день не існує, проте паліативні та симптоматичні заходи можуть значно полегшити стан хворого та покращити якість його життя. Особливо важливо якомога раніше діагностувати це захворювання з тієї причини, що своєчасна хірургічна корекція черепного синостозу дозволить уникнути значного зростання внутрішньочерепного тиску. За численними даними, після таких операцій, зроблених у ранньому дитинстві, ознаки розумової неповноцінності у хворих на синдром Апера були виражені значно слабше, іноді зберігався нормальний інтелект. Тому боротьба із внутрішньочерепною гіпертензією відіграє центральну роль у паліативному лікуванні цього стану. Якщо ж у пацієнтів є розумова відсталість, її вираженість знижується шляхом психокорекційної роботи.

Іншою часто виконуваною паліативною хірургічною операцією при синдромі Апера є втручання для поділу зрощених пальців на руках і ногах. Це відносно нескладна процедура при перетинчастому типі зрощення, проте при більш важких формах вади операція значно ускладнюється. При синдромі Апера також може знадобитися допомога хірургів у разі вад серця, звуження хоан або трахеї, порушення формування прямої кишки та інших проявів цього генетичного захворювання. Хворі потребують регулярних медичних обстежень у фахівців різного профілю.

Прогноз синдрому Апера невизначений через дуже широкий спектр проявів і значного діапазону їхньої вираженості. На прогноз також впливають такі фактори, як своєчасність діагностики захворювання, обсяг паліативного та симптоматичного лікування. При відносно легких випадках синдрому Апера або правильної терапії цього стану хворі можуть доживати до похилого віку. При цьому можливе зниження інтелекту і порушення нових органів і систем, що з’являються з віком, що негативно позначається на якості життя пацієнтів. У важких випадках спостерігається летальний кінець у ранньому дитинстві через вроджені вади серця або поліорганну недостатність.

Профілактика синдрому Апера можлива тільки як пренатальна діагностика, яка може проводитися як ультразвуковими методиками, так і шляхом молекулярно-генетичного аналізу. Зазвичай прояви патології спочатку виявляються на профілактичних УЗД, потім діагноз підтверджується лікарем-генетиком. Якщо цей стан вдається виявити на ранніх термінах вагітності, то порушується питання про її переривання.