Синдром Барта

Синдром Барту – це Х-зчеплене генетичне захворювання, яке характеризується ураженням серця, скелетної мускулатури та системи крові. Він виникає в результаті мутації гена TAZ та порушень утворення тетраліноїл-кардіоліпіну в мітохондріях. Класична тріада симптомів включає вроджену дилатаційну кардіоміопатію, нейтропенію, проксимальну міопатію. Для діагностики синдрому Барта проводиться молекулярно-генетичний аналіз, визначення фракцій кардіоліпіну крові та екскреції 3-метилглутаконової кислоти у сечі. Хвороба потребує довічного патогенетичного лікування, спрямованого на усунення існуючих симптомів та профілактику ускладнень.

Синдром Барта (3-метилглутаконова ацидурія 2-го типу) названий на честь голландського лікаря Пітера Барта, який визначив тріаду симптомів хвороби у 1983 р. Загалом у медичній літературі описано близько 500 пацієнтів. Частота народження патології становить 1:300000-1:400000 населення, проте справжня поширеність може бути в 2-3 рази вище, оскільки не всі випадки хвороби діагностуються. Синдром вражає лише хлопчиків, дівчатка є носіями мутантного гена та можуть передати його своїм синам. Етнічних чи інших відмінностей серед хворих не було виявлено.

Захворювання викликане генетичною мутацією TAZ – гена, який кодує тафазин та бере участь у освіті компонентів мітохондрій. Він розташований на Х-хромосомі в локус Xq28. Захворювання має Х-зчеплений характер успадкування, хворіють лише особи чоловічої статі, оскільки вони не мають другої Х-хромосоми з нормальною нуклеотидною послідовністю. У літературі описаний лише один випадок синдрому Барта у жінки, пов’язаний з аномаліями обох статевих хромосом.

На сьогодні виділено понад 120 різних мутацій TAZ. Найчастіше генетичні аномалії представлені міссенс-мутаціями, інсерціями або делеціями невеликих ділянок гена. У поодиноких випадках діагностується повна відсутність TAZ на Х-хромосомі або втрата одного з великих екзонів. Поки що не встановлено чіткого зв’язку між типом генної аномалії та фенотиповими особливостями синдрому Барта.

Фермент ацилтрансферазу, утворення якого порушується при мутації TAZ, необхідний ремоделювання L4-кардиолипина. Він знаходиться в мітохондріальних мембранах клітин скелетної мускулатури та серцевого м’яза, де становить до 80% від усіх типів кардіоліпіну. При синдромі Барта в мітохондріях починають переважати інші кардіоліпінові фракції, які мають необхідних біохімічних властивостей.

Патогенетичною основною хворобою називають порушення структури та функції мітохондрій. При нестачі L4-фракції кардіоліпіну погіршується взаємодія мітохондріальних білків, активізуються процеси апоптозу та знижується вироблення енергії у дихальному ланцюзі. В результаті таких змін відбуваються анатомо-функціональні зміни в поперечно-смугастій мускулатурі та специфічні ураження міокарда.

Синдром Барта має типову тріаду клінічних проявів, до якої входять різні види кардіоміопатії, нейтропенія – зниження рівня нейтрофілів у периферичній крові, скелетна міопатія, що вражає проксимальні групи м’язів. У 94% випадків у пацієнтів представлені всі ці ознаки різного ступеня інтенсивності. 6%, що залишилися, припадають на атипові форми хвороби, що протікають без кардіологічних порушень.

Найчастіше поразка серця представлено дилатаційної кардіоміопатією чи некомпактним міокардом лівого желудочка. Зрідка при синдромі Барта спостерігається гіпертрофічна кардіоміопатія. Патологія серця маніфестує на першому році життя у 70% дітей, причому більшість із них мають симптоми віком до 6 місяців. Клінічно хвороба проявляється задишкою, блідістю або синюшним відтінком шкіри, відмовою від грудей та млявим ссанням.

Другим найважливішим симптомом є порушення лейкоцитарної формули крові, внаслідок чого пацієнти мають підвищену сприйнятливість до бактеріальних інфекцій. У дітей з раннього віку спостерігається рецидивуючий гнійничковий ураження шкіри, затяжні бронхіти та пневмонії, інфекції сечовивідних шляхів. Тяжкість симптомів, що виникають, залежить від числа нейтрофілів у крові.

Тріаду ознак синдрому Барта завершують нервово-м’язові порушення, представлені проксимальною скелетною міопатією. З раннього віку у дитини спостерігається слабкість у м’язах плечей та стегон, через що порушується формування навички ходьби, виникає постійна м’язова слабкість, нездатність до бігу, занять спортом та активним іграм. Багато хлопчиків мають вагу нижче 5-го перцентилю та малий обсяг м’язової маси.

При огляді пацієнта з синдромом Барта звертає на себе увагу характерний фенотип, який має максимальну вираженість у період дитинства. Такі діти мають кругле обличчя з великими щоками, що створює «ангельський» зовнішній вигляд. Однак у міру дорослішання пацієнта голова звужується і набуває стандартної форми. Ще однією ознакою хвороби є великі відстовбурчені вуха, які зберігають таку форму протягом усього життя.

Кардіологічні симптоми захворювання різко підвищують ймовірність шлуночкових аритмій та раптової серцевої смерті. Близько 13% пацієнтів із синдромом Барта страждають від нападів порушення ритму, які потребують застосування кардіодефібрилятора. До 43% хворих мають подовження інтервалу QT, що називають предиктором нестабільності серцевого ритму. Симптоматика може доповнюватись уродженим фіброеластозом ендокарда.

При падінні рівня нейтрофілів у крові менше 0,5 10⁹/л зростає ризик генералізації бактеріальних інфекцій з розвитком сепсису та септицемії. Патологія супроводжується системними запальними реакціями та критичними порушеннями гемодинаміки, які можуть стати причиною летального результату. Серйозну проблему становлять неврологічні симптоми та порушення розвитку інтелекту, через що у дітей можливі труднощі під час навчання.

Крім типової тріади, синдром Барта характеризується множинними метаболічними та функціональними порушеннями, які погіршують загальний стан пацієнта. Найбільш відомим біохімічним маркером захворювання є 3-метилглутаконова ацидурія, при якій підвищується ниркова екскреція однойменної органічної кислоти. Також бувають ускладнення з боку шлунково-кишкового тракту у вигляді проблем грудного вигодовування, блювання, хронічної діареї.

Первинна консультація проводиться лікарем-педіатром, дитячим кардіологом, неврологом або іншими фахівцями, що залежить від особливостей клінічної картини в конкретному випадку. Фізикальний огляд дозволяє визначити характерні риси зовнішності, виявити ознаки серцево-судинної патології. З урахуванням поліморфізму симптоматики для встановлення діагнозу потрібно розширене обстеження, до програми якого входять такі методи:

• Інструментальна візуалізація. У педіатрії використовують великий перелік досліджень, який залежить від клінічної картини. Найчастіше лікарям потрібні результати електрокардіографії, УЗД серця, електронейроміографії. За показаннями проводять дослідження мозку за допомогою нейросонографії, комп’ютерної томографії, електроенцефалографії.
• Лабораторні аналізи. За результатами клінічного аналізу крові визначають зниження абсолютної кількості нейтрофілів. За допомогою аналізу сечі виявляють підвищений рівень 3-метилглутаконової кислоти. Цінне діагностичне значення має біохімічний аналіз крові, який показує гіпоальбумінемію, гіпохолестеринемію, зниження рівня ЛПНГ та зростання концентрації креатинкінази.
• Специфічний біохімічний тест. Найбільш чутливим методом діагностики визнано визначення співвідношення між монолізокардіоліпіном та тетраліноїл-кардіоліпіном. У здорових дітей значення має бути не вище 0,009, тоді як за синдрому Барта показник зростає до 2,5. Зважаючи на складність методу, він застосовується всього в декількох лабораторіях світу.
• Генетична діагностика. Визначення мутації TAZ проводиться в рамках генетичного консультування хворої дитини та її батьків. Якщо у сімейній парі вагітна жінка є носієм мутантного гена, рекомендовано проходити пренатальну діагностику – визначення генної аномалії у біоптаті хоріону у плода чоловічої статі.

Диференційна діагностика

При постановці діагнозу синдрому Барта необхідно виключити велике коло захворювань, які мають схожі клінічні прояви. Насамперед проводять диференціальну діагностику зі спадковими кардіоміопатіями, мітохондріальними хворобами, циклічною або ідіопатичною нейтропенією. У процесі обстеження виключають уроджені міопатії та міодистрофії, патології RAS (синдром Нунан, синдром LEOPARD).

Оскільки захворювання має уроджений характер, методи етіотропного лікування не розроблені. Суть педіатричної допомоги зводиться до корекції основних клінічних проявів синдрому Барта, щоб покращити загальне самопочуття пацієнта та продовжити його життя. Комплексна терапія хвороби включає декілька напрямків, таких як:

• Лікування серцевої недостатності. Стандартні програми фармакотерапії включають застосування бета-блокаторів, інгібіторів АПФ, серцевих глікозидів та діуретиків. За показаннями терапію доповнюють антиаритмічними препаратами. При життєзагрозних порушеннях ритму розглядає питання щодо імплантації кардіовертера-дефібрилятора.
• Лікування нейтропенії. Специфічна терапія проводиться гранулоцитарним колонієстимулюючим фактором, який сприяє утворенню лейкоцитів та нормалізації імунної функції. З профілактичною метою призначають тривалі курси антибіотикотерапії, що перешкоджає розвитку бактеріальних інфекцій при тяжкій формі нейтропенії.
• Метаболічна терапія. Для покращення енергетичного забезпечення організму та систолічної функції серця рекомендовані препарати на основі L-картнітину та коензиму Q10. За показаннями застосовуються ліки з аргініном, які необхідні для прискорення темпів зростання та фізичного розвитку.
• Корекція живлення. Немовлятам рекомендовано грудне вигодовування на вимогу та своєчасне введення прикорму, щоб покрити всі потреби організму, нормалізувати темпи фізичного розвитку. Для ліквідації гіпоглікемії та зменшення ступеня м’язової гіпотрофії можливе застосування добавок на основі кукурудзяного крохмалю.

При виражених проявах міопатії лікування доповнюють фізіотерапією та ЛФК, які спрямовані на стимуляцію пошкоджених м’язових груп, покращення координації рухів дитини та її адаптацію до фізичних навантажень. При затримці розвитку інтелектуальних функцій може бути потрібна допомога психолога, логопеда, корекційного педагога. Протягом усього життя пацієнт із синдромом Барта перебуває на диспансерному обліку у педіатра.

Синдром Барта відрізняється високою летальністю у дитячому віці, після встановлення діагнозу пацієнти живуть у середньому 3,3 роки. До 15 років доживає близько 36% хлопчиків. Основними причинами смерті виступають серцева недостатність та вторинні інфекції. Заходи профілактики не розроблені. Сім’ям, у яких є хвора дитина чи простежується тенденція смертності хлопчиків у різних поколіннях, потрібна генетична консультація.