Синдром Беквіта-Відемана

Синдром Беквіта-Відемана – Це складна мультигенна патологія, яка проявляється множинними вродженими вадами розвитку. Захворювання виникає при різних генетичних аномаліях 11 хромосоми разом із епігенетичними порушеннями. Тріада ознак хвороби Беквіта-Відемана включає макроглосію, омфалоцеле, макросомію. Також спостерігаються різноманітні соматичні патології. Діагностика представлена ​​генетичним дослідженням, візуалізацією внутрішніх органів методами УЗД, МРТ, КТ. План лікування та реабілітації підбирається індивідуально, відповідно до тяжкості синдрому, числа та характеру клінічних симптомів.

Захворювання носить прізвища американського патологоанатома Джона Брюса Беквіта та німецького педіатра Ханса-Рудольфа Відемана, які у 1963-1964 роках. описали клінічні ознаки. Синдром зустрічається із частотою від 1:10000 до 1:13700 новонароджених. Інформація про поширеність може бути неточною за рахунок незареєстрованих випадків із м’якими фенотиповими симптомами. У сучасній генетиці діагностика синдрому Беквіта-Відемана пов’язана із значними труднощами, що зумовлено його генетичною гетерогенністю, широкою варіабельністю експресії мутантних генів.

Патологія виникає, коли поєднуються генетичні причини (різні мутації ДНК) та епігенетичні фактори (метилювання ДНК, біохімічні зміни гістонів). До 85% випадків синдрому проявляються спорадично, а 15%, що залишилися, успадковуються від батьків за аутосомно-домінантним типом з неповною пенетрантністю. Порушення структури 11-ї хромосоми у хворих на хворобу Беквіта-Відемана поділяються на такі групи:

• Порушення метилювання IC2. Найчастіший вид епігенетичної мутації, який виявляється у 50% пацієнтів. Найчастіше такі розлади з’являються в дітей віком без обтяженої спадковості.
• Батьківська однобатьківська дисомія. При цьому варіанті синдрому дитина успадковує обидві хромосоми з конкретної пари від одного з батьків, що загрожує розвитком важких вроджених вад.
• Мутація CDKN1C. Така генна аномалія має 50% можливість передачі від хворої матері дитині, спорадичні мутації зустрічаються вкрай рідко.
• Гіперметилювання IC1 (H19). Цей тип епігенетичних порушень становить до 5% усіх випадків синдрому Беквіта-Відемана. Він буває без делеції (спорадичні варіанти) або з делецією (успадковується від матері).
• Аномалії локусу 11p15. Менше 1% пацієнтів становлять люди з цитогенетично видимою дуплікацією хромосоми або транслокацією/інверсією. Такі мутації здебільшого успадковуються від батька та матері.

В основі всіх дефектів, що виникають, лежать молекулярні порушення в генах короткого плеча 11 хромосоми. Тут розміщуються центри імпринтингу, які відповідають за правильну експресію генів, отриманих від матері з батьком. У здорових людей ці гени контролюють зростання органів та тканин, пригнічують надмірну проліферацію клітин. Відповідно при їх мутації у плода відбуваються множинні органні порушення, формуються вроджені вади скелета.

Хвороба проявляється патогномонічною тріадою симптоматики («великі» критерії), яка включає омфалоцеле (пупкову грижу), макроглоссію (надто велику мову), макросомію (великий плід). До типових клінічних ознак синдрому Беквіта-Відемана відносять пропорційне збільшення довжини верхньої та нижньої кінцівки з одного боку (гемігіперплазію), розбіжність прямих м’язів живота, додаткові складки на мочці вуха.

Серед порушень внутрішніх органів переважають медулярна дисплазія нирок, цитомегалія фетальної кори надниркових залоз, вісцеромегалія – збільшення розмірів печінки, селезінки, підшлункової залози. Рідше зустрічаються вади розвитку серця, вроджена кардіоміопатія, кардіомегалія. Після народження у немовляти зазвичай виявляється тяжка неонатальна гіпоглікемія з характерним симптомокомплексом.

Наявність епігенетичних мутацій створює передумови у розвиток ембріональних пухлин. Найпоширеніші типи онкопатології у хворих із синдромом Беквіта-Відемана – гепатобластома, нефробластома, рабдоміокарцинома, аденокарцинома. Через множинні вроджені аномалії, які посилюються поліорганними порушеннями, у пацієнтів зберігається висока ймовірність летального результату. У дитячому віці вмирає до 20% хворих.

Щоб встановити клінічний діагноз синдрому Беквіта-Відемана, у пацієнта необхідно виявити як мінімум 3 «великі» критерії або 2 «великі» + 1 «малий». При поєднанні магроглосії та пупкової грижі варто розглядати можливість захворювання, навіть якщо інша типова симптоматика відсутня. Розширений план діагностичних заходів включає такі методи:

• Молекулярно-генетичне тестування. Під час проведення генетичної діагностики враховується можливість гетерогенності синдрому, тому дослідження роблять відразу кілька типових мутацій, эпигенетических аномалій. Усі діти із проявами синдрому Беквіта-Відемана також проходять обов’язкове каріотипування.
• Інструментальна візуалізація. Специфічним ознакою синдрому вважається висцеромегалія, виявлення якої виконується УЗД, КТ чи МРТ органів черевної порожнини. Для діагностики кардіомегалії показано ехокардіографію, а супутні порушення роботи серця реєструються на ЕКГ.
• Неврологічний огляд. Обстеження новонародженого у дитячого невролога необхідне виключення супутніх поразок ЦНС, пологових травм і натомість макросомии. У майбутньому потрібна оцінка когнітивних здібностей, які могли постраждати внаслідок неонатальної гіпоглікемії.

Специфічна терапія хвороби ще розроблено. Лікування проводиться мультидисциплінарною командою лікарів та спрямоване на усунення або зменшення окремих проявів синдрому Беквіта-Відемана. Згідно з клінічними протоколами, до плану надання медичної допомоги при цій генетичній патології включаються:

• Корекція гіпоглікемії. Це найважливіший момент лікування у неонатальному періоді, оскільки нормальний рівень глікемії необхідний функціонування мозку. Корекція виконується 10% розчинами глюкози, при необхідності вводяться глюкокортикоїди.
• Хіміопроменева терапія. Таке лікування призначається при онкологічних захворюваннях, які найчастіше виникають у дітей раннього віку внаслідок спадкової схильності.
• Пластична корекція. Участь ортопедів та пластичних хірургів потрібна для усунення деформацій та аномальної довжини кінцівок, відновлення правильних пропорцій тіла, підвищення функціональних можливостей опорно-рухового апарату.

З урахуванням типових ознак та можливих ускладнень синдрому розробляється комплексна програма диспансерного спостереження пацієнта, для чого залучають ортопедів, ендокринологів, неврологів, кардіологів. За показаннями застосовуються реабілітаційні заходи за участю дефектологів, логопедів, спеціалістів ЛФК та ​​масажистів.

Синдром Беквіта-Відемана пов’язаний з високим ризиком інвалідизації ускладнень, а у 1/5 пацієнтів спостерігається летальний кінець. Прогноз сумнівний, він визначається мірою вираженості фенотипічних змін, числом уроджених соматичних патологій. Оскільки хвороба належить до категорії мультигенних із переважно спорадичним розвитком, ефективні заходи профілактики поки що не розроблені.