Синдром Блоху-Сульцбергера

Синдром Блоху-Сульцбергера – Спадкова форма порушення пігментації шкіри, яка часто поєднується з вадами розвитку зубів, волосся, нігтів та очей. Симптоми захворювання характеризуються вираженою стадійністю – спочатку на шкірі з’являється висип еритематозу у вигляді плям і ліній, потім на її місці розвивається гіперкератоз, що змінюється плямами і подальшою гіпопігментацією з атрофією шкірних покривів. Діагностика синдрому Блоха-Сульцбергера проводиться на підставі даних справжнього статусу хворого, гістологічного дослідження зразків шкіри в області ураження, вивчення спадкового анамнезу та молекулярно-генетичних аналізів. Специфічного лікування цієї патології на сьогоднішній момент не існує, використовують симптоматичні та підтримуючі заходи різного характеру.

Синдром Блоха-Сульцбергера (сімейна форма нетримання пігменту, нейрошкірний меланобластоз) – генетичне захворювання, що характеризується порушенням метаболізму меланіну в шкірі та рядом супутніх вад розвитку. Вперше це захворювання було описано в 1926 швейцарським дерматологом Б. Блохом, потім більш детальне вивчення даної патології провів американський педіатр М. Сульцбергер в 1929 і незалежно від попередніх дослідників, німецький лікар Г. Сіменс. Саме тому в літературі можна знайти іншу назву цього захворювання – синдром Блоха-Сіменса. Вдалося з’ясувати, що патологія успадковується зчеплено з Х-хромосомою, причому мутантний аллель є домінантним. Тому синдром Блоха-Сульцбергера в багато разів частіше зустрічається у дівчаток – статевий розподіл становить приблизно 6:210, так як наявність цієї мутації у ембріонів чоловічої статі практично завжди є летальним і призводить до мимовільного переривання вагітності. Розвиток захворювання у хлопчиків може бути зумовлений генетичним мозаїцизмом, наявністю супутнього синдрому Клайнфельтера або рідкісних точкових м’яких мутацій. Загальна встречаемость синдрому Блоха-Сульцбергера становить приблизно 1 випадок на 75 000 новонароджених.

При синдромі Блоха-Сульцбергер відбувається пошкодження гена IKBKG, який розташовується на Х-хромосомі. Продуктом його експресії є складний багатофункціональний білок – регуляторна субодиниця NEMO-інгібіторної кінази, що бере участь у сигнальній системі важливого транскрипційного фактора (NF-каппа-B). Цей фактор і відповідний сигнальний шлях регулює величезну кількість різних процесів в організмі людини – бере участь у процесах адаптації при стресі, імунній відповіді, деяких формах запальних реакцій, процесах клітинної адгезії, а також гальмує процеси апоптозу. Найчастіше причиною синдрому Блоха-Сульцбергера стають великі транслокації та делеції гена IKBKG, внаслідок чого експресія та виділення білка з цього гена повністю припиняються.

Оскільки у жінок є дві Х-хромосоми, за наявності другої нормальної алелі гена IKBKG така мутація не загрожує життю, але зумовлює розвиток синдрому Блоха-Сульцбергера. Відомий факт, що в соматичних клітинах жіночого організму завжди активна лише одна Х-хромосома, тоді як друга сконденсована на статевий хроматин. Значна варіабельність симптомів захворювання обумовлена ​​розподілом клітин, де активна хромосома саме з мутантною формою гена IKBKG. Як наслідок, у вищевказаних клітинах не утворюється регуляторної субодиниці NEMO-інгібіторної кінази, що призводить до характерних вад розвитку, що формує клінічну картину синдрому Блоха-Сульцбергера. Шкірні симптоми пов’язані з порушенням проникності мембран меланоцитів (внаслідок чого практично весь пігмент безперешкодно залишає клітини) та аутоімунними реакціями.

На відміну від жінок, у чоловіків у нормі є лише одна Х-хромосома, тому за наявності нонсенс-мутації у гені IKBKG виділення важливого білка не відбувається абсолютно у всіх клітинах організму. Це стає причиною масованого апоптозу гепатоцитів ще на етапі внутрішньоутробного розвитку – у нормі цей процес затримується якраз системою NF-каппа-B. Розвиток порушень, подібних до синдрому Блоха-Сульцбергера, у хлопчиків можливий за наявності супутнього синдрому Клайнфельтера (каріотипу XXY) або генетичного мозаїцизму, коли тільки частина клітин в організмі має дефект гена IKBKG. Останніми роками було виявлено точкові мутації цього гена, які призводять до повної зупинки транскрипції, але змінюють структуру кінцевого білка. Однак найчастіше у хлопчиків з такими дефектами виникає не синдром Блоха-Сульцбергера, а інші генетичні захворювання – ектодермальні дисплазії, імунодефіцити, вади розвитку скелета.

Одним із найбільш виражених та поширених проявів синдрому Блоха-Сульцбергера є дерматоз, який виявляється при народженні або (рідше) виникає протягом перших днів життя новонародженого. У розвитку змін шкірних покривів за цієї патології спостерігається характерна стадійність, що також є важливою діагностичною ознакою. Локалізація таких змін – на бічних поверхнях кінцівок, тулуба, шиї, вздовж ліній Шарко чи проекцій основних нервових стволів. У більшості випадків виділяється чотири основні стадії шкірних симптомів синдрому Блоха-Сульцбергера:

1-ша стадія – Запальна або везикулобулезна. Починається при народженні хворого або протягом 2-3 тижнів життя та триває до віку 3-8 місяців. На цьому етапі захворювання виникають везикули, еритематозний висип, можливий розвиток бульбашок і пустул. З урахуванням віку хворих на синдром Блоха-Сульцбергера існує певний ризик інфекційних ускладнень на уражених ділянках шкіри.

2-я стадія – Гіпертрофічна або веррукозна. Характеризується розвитком на уражених ділянках тіла гіперкератозу у вигляді бляшок, бородавчастих та ліхеноїдних розростань. Їх розподіл, як правило, симетричний та лінійний, вздовж ліній Шарко або проекцій нервових стовбурів. Тривалість цієї стадії синдрому Блоха-Сульцбергера становить кілька місяців (до віку одного року), у деяких хворих може бути відсутнім.

3-тя стадія – Пігментна. На цьому етапі захворювання у хворих на уражених ділянках шкіри виникають осередки гіперпігментації різних форм та розмірів темно-коричневого кольору. Майже у половини пацієнтів із синдромом Блоха-Сульцбергера такі осередки з’являються на незмінених ділянках тіла та не пов’язані з висипаннями, характерними для попередніх стадій. Тривалість гіперпігментації становить кілька років, зазвичай – до статевого дозрівання.

4-та стадія – Атрофічна. Характеризується втратою пігменту на осередках ураження з розвитком ознак атрофії шкіри. У деяких хворих на синдром Блоха-Сульцбергера такі прояви можуть бути виражені дуже слабо, в окремих випадках симптоми захворювання повністю зникають після завершення статевого дозрівання.

Крім шкірних проявів, синдром Блоха-Сульцбергер може призводити до розвитку вогнищевої алопеції, дистрофії нігтів. Майже в 80% хворих відзначаються аномалії зубного ряду – викривлення, відсутність зубів. У половині випадків захворювання виявляються порушення зору – катаракта, косоокість, атрофія зорового нерва та деякі інші розлади. Розумовий розвиток при синдромі Блоха-Сульцбергер зазвичай не страждає, але можлива деяка затримка. У поодиноких випадках відзначається олігофренія. Усі прояви захворювання мають тенденцію до ослаблення після завершення підліткового періоду.

Для визначення синдрому Блоха-Сульцбергер використовують безліч діагностичних методів і технік – дерматологічний огляд, вивчення спадкового анамнезу, гістологічне дослідження уражених ділянок шкірних покривів, молекулярно-генетичні аналізи. При огляді виявляються різноманітні (залежно від віку хворих та стадії захворювання) зміни шкіри еритематозного, везикулярного або гіперкератичного характеру, у старших пацієнтів може визначатися осередкова гіпер- або гіпопігментація шкіри. Крім цих проявів, при синдромі Блоха-Сульцбергер можлива дистрофія нігтів, алопеція, аномалії будови зубів.

Спадковий анамнез може виявити сімейний, домінантний та зчеплений з Х-хромосомою характер успадкування патології. У деяких випадках у матері хворої в анамнезі відзначається кілька випадків мимовільного переривання вагітності – це пов’язано із внутрішньоутробною смертю плода чоловічої статі. Результати гістологічного дослідження тканин шкіри при синдромі Блоха-Сульцбергера залежать від стадії захворювання – на першому етапі виявляється спонгіоз, розвиток епідермальних бульбашок, заповнених еозинофілами та фібриновими масами. На другій стадії патології виявляються ознаки внутрішньоепітеліальної кератинізації, акантоз та гіперкератоз, у дермі відзначається набряк з нейтрофільною та еозинофільною інфільтрацією. На третій стадії синдрому Блоха-Сульцбергера запальні зміни в дермі (набряк, інфільтрація) зникають, але спостерігається значне накопичення пігменту у верхніх шарах шкіри. Четверта стадія характеризується зникненням пігменту, розвитком фіброзної тканини та частковим зникненням придатків шкіри.

Молекулярно-генетична діагностика синдрому Блоха-Сульцбергера виконується лікарем-генетиком і може бути здійснена кількома основними техніками. Пряме автоматичне секвенування послідовності гена IKBKG дозволяє виявити практично будь-які зміни у його структурі. Транслокації і делеції значних ділянок гена, що часто виступають причиною синдрому Блоха-Сульцбергера, можна виявити за допомогою методики FISH-аналізу. Дане захворювання також може бути підтверджено шляхом дослідження інактивації Х-хромосом у клітинах уражених тканин.

Специфічного лікування синдрому Блоха-Сульцбергера на сьогоднішній момент не існує, шкірні ураження на запальному етапі захворювання обробляються антисептичними засобами та розчинами для запобігання інфекційним ускладненням. Крім того, рекомендується місцеве призначення глюкокортикоїдних стероїдів для зменшення запалення, проте таке лікування слід проводити з обережністю з огляду на високу проникність шкірних покривів у дітей молодшого віку. Інші прояви синдрому Блоха-Сульцбергера (вади розвитку зубів, очей) лікують за наявності показань.

Прогноз синдрому Блоха-Сульцбергера найчастіше сприятливий, оскільки з початку статевого дозрівання прояви захворювання значно слабшають. Погіршити прогноз можуть зміни внутрішніх органів, нервової системи, очей, порушення яких зрідка спостерігаються за цієї патології. Крім того, в окремих випадках синдрому Блоха-Сульцбергер може виникати первинний імунодефіцит, який також значно погіршує перспективи захворювання. Профілактика патології зводиться лише до пренатальної діагностики та медико-генетичного консультування батьків при обтяженій спадковості у майбутньої матері.