Синдром Чедіака-Хігасі

Синдром Чедіака-Хігасі – це одна з форм уродженого імунодефіциту, для якої характерний дефект фагоцитозу та окошкірний альбінізм. Захворювання має аутосомно-рецесивний механізм успадкування і виникає за різноманітних типів мутацій LYSR/CHS1. Клінічно патологія проявляється знебарвленням волосся та райдужної оболонки очей, рецидивуючими бактеріальними та грибковими інфекціями, гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом. Програма діагностики включає мієлограму, клінічні та імунологічні аналізи крові, генетичне консультування. Найбільш ефективним методом лікування визнано трансплантацію кісткового мозку.

Синдром Чедіака-Хігасі (СЧХ) – рідкісна форма генералізованої клітинної дисфункції, яка була описана в 1952 кубинським лікарем Чедіаком і в 1954 японським педіатром Хігасі. Молекулярно-генетичні основи патології були детально вивчені лише через 34 роки. У медичній літературі описано близько 500 випадків захворювання на дітей молодшого віку. Незважаючи на рідкісну зустрічальність, синдром не втрачає своєї актуальності в практичній генетиці та педіатрії, оскільки він відрізняється несприятливим перебігом і потребує вдосконалення методів лікування.

Синдром Чедіака-Хігасі викликаний мутацією гена LYSR/CHS1, локалізованого на довгому плечі 1-ї хромосоми. Він складається з 53 екзонів і кодує протеїн, який відповідає за утворення та транспорт клітинних органел. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивним шляхом. Відомо 63 варіанти генетичних мутацій, які відрізняються за тяжкістю патофізіологічних порушень. Найбільш сприятливими визнані міссенс-мутації, за яких СЧХ має м’який фенотип.

Генетична мутація LYST порушує утворення відповідного білка та змінює перебіг регульованих ним процесів. При синдромі утворюються гігантські внутрішньоклітинні гранули, які розташовуються у лізосомах, цитолітичних везикулах, меланосомах. Вони порушують функції клітин, передусім цитотоксичних Т-лімфоцитів, які відповідають фагоцитоз чужорідних мікроорганізмів. Також порушується відновлення плазматичних клітинних мембран.

Патогенетичні зміни знижують активність фагоцитуючих лімфоцитів та натуральних кілерів. Неконтрольоване злиття лізосом та порушення хемотаксису – причини нездатності клітин до перетравлення фагоцитованих мікроорганізмів. Патогени тривалий час перебувають усередині імунних клітин, уникаючи токсичного впливу антибіотиків. Крім імунної функції, порушується транспорт меланіну, із чим пов’язані прояви альбінізму.

При синдромі Чедіака-Хігасі в клітинах крові та кісткового мозку виникають гігантські пероксидазопозитивні гранули, які є результатом поєднання первинних та вторинних лізосом. Морфологічно хвороба характеризується лімфогістіоцитарною інфільтрацією паренхіми печінки, лімфатичних вузлів, селезінки. Також відбуваються процеси еритрофагії.

Захворювання проявляється у перші роки життя. Типова зовнішня ознака – парціальний альбінізм. Колір волосся варіює від світло-жовтого до сивого, що залежить від типу мутації та етнічної приналежності. Райдужка очей має блакитний або світло-сірий відтінок. Пацієнти чутливі до світла: при тривалому перебуванні у яскраво освітленому приміщенні очі починають сльозитися та хворіти. Фоточутливість супроводжується зниженням зору, косоокістю.

Другий характерний синдром при СЧХ – рецидивні бактеріальні інфекції. Найчастіше патології викликані стрептококовими та стафілококовими збудниками, при критичному зниженні імунної функції приєднуються опортуністичні інфекції. З раннього віку діти страждають на затяжні бронхіти, пневмонії, отити, фурункульоз. З огляду на антибіотикотерапії нерідко розвиваються грибкові інфекції – орофарингеальний кандидоз.

Для СЧХ характерна різноманітна неврологічна симптоматика. У більшості дітей розвивається атаксія, сенсорні та моторні порушення. Інтенсивність клінічних проявів корелює із загальною тяжкістю захворювання та віком пацієнта. Внаслідок прогресуючої нейродегенерації виникають та погіршуються ознаки розумової відсталості.

Несприятливим наслідком синдрому є фаза «акселерації» – гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз. Вона виникає у 65-85% пацієнтів до 7-10 років життя, що часто провокується вірусом Епштейна-Барр (ВЕБ). Ускладнення характеризується запальною реакцією, неконтрольованою активацією макрофагів ураженням внутрішніх органів. Клінічно це проявляється лихоманкою, жовтяницею, панцитопенією та гепатоспленомегалією.

Незважаючи на вдосконалення діагностики та медичної допомоги пацієнтам із синдромом Чедіака-Хігасі, рівень летальності залишається високим. Понад 85% дітей не доживають до 10 років. Серед основних причин смерті називають сепсис і натомість затяжних бактеріальних інфекцій, формування злоякісних новоутворень. При лікуванні методом ТГСК є ризик розвитку реакції трансплантат проти господаря з показником смертності близько 50%.

Захворювання має характерні зовнішні ознаки, тому його вдається запідозрити прийому у педіатра. Крім огляду волосся, очей та шкірних покривів, проводять стандартне фізикальне обстеження, вивчають роботу легенів та серця, виконують пальпацію черевної порожнини та визначення розмірів печінки. Для підтвердження діагнозу синдрому Чедіака-Хігасі потрібна консультація генетика та додаткові методи обстеження, серед яких:

• УЗД органів черевної порожнини. При сонографії визначається збільшення печінки, підшлункової залози та селезінки. При прогресуючому захворюванні спостерігаються дифузні зміни печінкової паренхіми, вільна рідина у порожнині очеревини.
• Рентгенографія ОГК. При рентгенологічному дослідженні грудної клітки найчастіше виявляються ознаки пневмонії, гідроперикарду, плевриту. Для детальнішої діагностики призначають МСКТ.
• Аналізи крові. У гемограмі виявляють анемію, тромбоцитопенію, нейтропенію. Біохімічне дослідження крові показує підвищення рівня тригліцеридів та феритину. За результатами коагулограми визначають зменшення концентрації фібриногену.
• Уточнюючі дослідження. У крові пацієнтів із СЧХ визначається низька цитотоксична активність NK-клітин, рівень розчинних CD25 більше 2400 Од/мл. Патогномонічна ознака хвороби в мієлограмі – виявлення пероксидазопозитивних гранул у клітинах кісткового мозку.
• Генетична діагностика Внаслідок дорожнечі та складності проведення визначення точного виду мутації LYSR/CHS1 при СЧХ призначається рідко. Така інформація має клінічне значення визначення прогнозу, складання програми генетичного консультування членів сім’ї.

Диференційна діагностика

При підозрі на хворобу Чедіака-Хігасі необхідно виключити інші варіанти імунодефіцитів, що супроводжуються альбінізмом та гемофагоцитозом, – синдроми Грісцеллі та Германськи-Пудлака. У складних випадках диференціальна діагностика проводиться із сімейною формою гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, ізольованим окошкірним альбінізмом, синдромом Кроса-Мак-К’юсіка-Бріна.

Консервативна терапія

Медикаментозні методи мають профілактичний характер. Для попередження тяжких інфекцій проводять індивідуальні курси антибактеріальної та протигрибкової терапії, за показаннями призначають противірусні препарати. Щомісяця вводять внутрішньовенні імуноглобуліни, препарати для стимуляції гранулоцитопоезу. Для профілактики фотоофтальмії пацієнтам рекомендують носити сонцезахисні окуляри, уникати перебування на яскравому сонці.

Інтенсивне лікування призначається у періоді «акселерації». Для корекції запального процесу застосовуються імуносупресори та глюкокортикостероїди у високих дозах. При супутньому ураженні ЦНС препарати вводяться в спинномозковий канал або субарахноїдальний простір. Якщо ускладнення спричинені ВЕБ-інфекцією, застосовують моноклональні антитіла. Правильно підібрана схема лікування дозволяє досягти ремісії у 75% пацієнтів протягом 2 місяців.

Хірургічне лікування

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) із кісткового мозку – найбільш перспективний варіант лікування, який підвищує шанси на продовження життя при синдромі Чедіака-Хігасі. ТГСК рекомендують виконувати на початок періоду «акселерації»: у разі загальна 5-річна виживання становить 62%. При пізньому проведенні пересадки кісткового мозку ймовірність успіху становить трохи більше 42%.

Для зменшення навантаження на організм дитини підготовку проводять у режимі кондиціювання зі зниженою інтенсивністю. Найкращі результати досягають при проведенні трансплантації від HLA-сумісного спорідненого донора. У посттрансплантационном періоді триває иммуносупрессивная терапія, пацієнти перебувають у спеціальних стерильних боксах попередження розвитку інфекцій.

Пацієнти з класичною формою СЧХ живуть трохи більше 10 років і вмирають у фазі «акселерації». При проведенні ранньої кістковомозкової трансплантації якість життя хворого покращується, відсоток виживання збільшується, проте прогноз залишається відносно несприятливим. Сімейній парі, у якої народилася дитина із синдромом Чедіака-Хігасі, при плануванні наступної вагітності показано консультацію генетика.